Гастроентерологія

Сучасні погляди на діагностику та лікування аутоімунного гепатиту

Автори:
15.06.2018

Сучасні погляди на діагностику та лікування аутоімунного гепатиту

Незважаючи на те що після впровадження у клінічну практику діагнозу «аутоімунний гепатит» (АІГ) минуло кілька десятиліть, діагностика та лікування захворювання, як і раніше, пов’язані зі значними труднощами. Це зумовлено двома основними причинами. По-перше, АІГ –  порівняно рідкісне захворювання, а по-друге – ​досить гетерогенне. АІГ може мати як практично непомітний субклінічний перебіг, так і гострий, іноді зі швидким розвитком тяжкої печінкової недостатності (ПН). Ця патологія може бути пов’язана з цілою низкою інших захворювань печінки, зокрема холестатичними – ​первинним біліарним холангітом (ПБХ) або первинним склерозуючим холангітом (ПСХ), а також із вірусним гепатитом та іншими хворобами печінки.

Сьогодні у лікуванні АІГ Міністерство охорони здоров’я (МОЗ) України рекомендує використовувати сучасні європейські та міжнародні рекомендації. Актуальними є рекомендації Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) 2010 року та рекомендації Європейської асоціації з вивчення ­захворювань печінки (EASL) 2015 року.

АІГ – ​хронічне захворювання печінки, що уражує ­переважно жінок і характеризується перипортальним гепатитом, гіпергаммаглобулінемією, наявністю циркулюючих аутоантитіл, зв’язком із лейкоцитарними антигенами людини (HLA DR3 і DR4) та сприятливою відповіддю на імуносупресивну терапію [5]. Без лікування захворювання часто призводить до розвитку цирозу, ПН та смерті.

На початку 1950-х рр. шведський лікар Waldenstrom, а згодом Kunkel описали новий вид хронічного гепатиту з певними особливостями перебігу та системними ­проявами. У 1955 р. у таких пацієнтів виявлено лабораторні маркери червоного вовчака, на підставі чого Mackay в 1956 р. запропонував використовувати для позначення цього виду гепатиту термін «вовчаковий гепатит». Через кілька років цей термін замінено на «ауто­імунний гепатит», цей термін упроваджений у науковий обіг Міжнародною групою з вивчення АІГ (IAIHG) у 1990-ті рр. та використовується дотепер [19].

АІГ вважається рідкісним захворюванням, його поширеність у європейській популяції становить ­16-18 випадків на 100 тис. населення [1, 35]. АІГ утричі частіше зустрічається у жінок. Останнім часом спостерігається зро­стання захворюваності як серед жінок, так і чоловіків. Випадки АІГ реєструють у різних популяціях та в усіх вікових ка­тегоріях, найчастіше у пубертаті та у проміжку між 30 та 60 роками. За даними ­датського епідеміологічного дослідження, від­значається значне зростання захворюваності АІГ. Наприклад, поширеність АІГ у Данії за період із 1994 по 2012 р. зросла майже удвічі, сягнувши у 2012 р. показника 24 випадки на 100 тис. населення (35 на 100 тис. серед жінок) [18]. Дані щодо поширеності АІГ в Україні відсутні. За оцінками нещодавно проведених досліджень, у структурі захворюваності збільшилась частка пацієнтів старшої вікової групи (>65 років) [7].

Клінічні особливості

Спектр клінічних проявів АІГ – ​різноманітний: від відсутності виражених проявів ураження печінки до тяжкої форми, яка є практично ідентичною гострому або блискавичному вірусному гепатиту [20]. Дійсно, у приблизно 25% пацієнтів на момент звернення за медичною допомогою спостерігаються гострі прояви АІГ, подібні за фенотипом до гострого гепатиту іншої етіології [1, 31]. Гострі прояви АІГ можуть зумовлювати 2 клінічні форми. Одна з них – ​загострення хронічного АІГ (недіагностованого або неправильно діагностованого АІГ), інша – ​істинний гострий АІГ без хронічних гістологічних змін (гостра форма АІГ) [31].

Діагностику захворювання може ускладнити те, що у деяких пацієнтів із гострими проявами АІГ рівень імуноглобуліну G (IgG) не підвищується, а антитіла до гладеньких м’язів (SMA) за даними першого скринінгу не визначаються, у зв’язку з чим клініцист може і не запідозрити АІГ [20]. У таких випадках доцільно виконати більш широке та більш чутливе серологічне дослідження на маркери аутоімунного ураження печінки.

Слід підкреслити, що у деяких випадках аутоантитіла можуть визначатися лише через кілька місяців після ­початку захворювання. Потрібно враховувати те, що гос­трі прояви АІГ можуть переходити у гостру ПН (хоча це і рідко трапляється). Встановлення діагнозу АІГ як причини гострого гепатиту і/або блискавичної ПН має важливе значення, оскільки несвоєчасна діагностика і зволікання із призначенням лікування погіршують прогноз АІГ, тоді як своєчасна терапія із застосуванням кортикостероїдів дозволяє уникнути трансплантації ­печінки (ТП) [9, 24].

З іншого боку, майже у третині випадків спостерігається безсимптомний початок захворювання з поступовим прогресуванням без вираженої симптоматики. Діагноз АІГ зазвичай встановлюють у ході обстеження пацієнта з приводу незрозумілого підвищення активно­сті сироваткових трансаміназ [15, 35]. Однак на момент встановлення діагнозу приблизно 30-50% хворих вже мають пізню стадію з цирозом, який пов’язаний з меншою загальною тривалістю життя незалежно від наявності симптомів [26, 35]. Останній факт, поряд із гістологічними ознаками хронічного ураження печінки у біо­псійному матеріалі, у частини пацієнтів із гострими ­проявами АІГ означає наявність субклінічного процесу протягом тривалого часу [24]. Це належить до основних труднощів у діагностиці, оскільки появі симптомів захворювання часто передує його субклінічний перебіг, а з іншого боку, після перших проявів можливі тривалі періоди субклінічного перебігу.

Обґрунтованість поділу АІГ на підтипи у цей час є предметом дискусій [20]. Залежно від визначених ­аутоантитіл захворювання класифікують на 2 або 3 ­підтипи. Спочатку було запропоновано виділити два основні підтипи – ​АІГ-1 та АІГ-2 (табл. 1) [5]. АІГ-1 харак­теризується наявністю антинуклеарних антитіл (ANA) і/або антитіл до гладеньких м’язів (SMA) [13, 21]. АІГ-2 – ​наявністю специфічних антитіл 1 типу до мікросом печінки/нирок (анти-LKM1) або, рідше, анти-LKM 3 типу (анти-LKM3) і/або антитіл до цитозольного антигену печінки 1 типу (анти-LC1) [13, 17]. Спочатку цей поділ ґрунтувався тільки на визначенні циркулюючих антитіл, але згодом були описані також інші відмінності між різними підтипами АІГ. Визначення аутоантитіл до розчинних печінкових антигенів (анти-SLA) – ​антитіл анти-SLA/LP, які є ідентичними раніше описаним антитілам до білків печінки/підшлункової залози (­анти-LP), дозволило виділити 3 підтип – ​АІГ-3 (табл. 2) [22]. Відмінності між АІГ-1 та АІГ-3 виражені менше, ніж відмінності між АІГ-1 та АІГ-2. Деякі автори відзначають більш тяжкий перебіг захворювання і необхідність імуносупресії протягом усього життя у більшості, якщо не у всіх пацієнтів із АІГ-3 [22]. Отже, згідно з остан­німи європейськими рекомендаціями, виділяють 3 підтипи АІГ.

Сучасні погляди на діагностику та лікування аутоімунного гепатиту


Сучасні погляди на діагностику та лікування аутоімунного гепатиту

АІГ асоційований з широким спектром інших ауто­імунних або імунно-опосередкованих захворювань [32]. Оскільки у пацієнтів з АІГ часто зустрічаються супутні аутоімунні захворювання, доцільним є проведення більш ґрунтовного обстеження на наявність інших аутоімунних захворювань, особливо аутоімунного тиреоїдиту, як на етапі встановлення діагнозу, так і регулярно протягом диспансерного спостереження [32]. Аутоімунні захворювання може мати не тільки пацієнт з АІГ, вони з більш високою частотою зустрічаються у родичів першого ступеня спорідненості таких хворих, тому існує необхідність у ретельному аналізі сімейного анамнезу.

Лабораторні показники

Біохімічний профіль захворювання характеризується переважно картиною гепатиту зі збільшенням рівнів амінотрансфераз та білірубіну, починаючи від незначного до понад 50-кратного перевищення верхньої межі норми, а також із нормальною або помірно підвищеною активністю показників холестазу [13, 19]. Однак ступінь підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) не відображає гістологічну тяжкість АІГ. За результатами нещодавно проведених досліджень встановлено, що у пацієнтів з АІГ поряд зі збільшенням активності амінотрансфераз може спостерігатися підвищення активності гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ), але не лужної фосфатази (ЛФ), причому цей показник можна використовувати як незалежний прогностичний фактор [26].

З огляду на хвилеподібний перебіг захворювання активність амінотрансфераз і ГГТ може спонтанно нормалізуватися (спонтанна біохімічна ремісія), попри збереження гістологічних ознак запальної активності, а іноді й вираженого запалення. Такі спонтанні біохімічні ремісії мають критичне значення, оскільки іноді вони призводять до несвоєчасного встановлення і/або недооцінки діагнозу.

Підвищення рівня γ-глобуліну або IgG у сироватці крові спостерігається майже у 85% пацієнтів з АІГ, ­навіть за відсутності цирозу [2]. У 25-39% пацієнтів із гострим початком захворювання показники рівня IgG – ​у межах норми [36]. Високий рівень IgG – ​це відмінність, оскільки зазвичай показники рівнів IgA і IgM – ​у межах норми [13]. Нормалізація активності аміно­трансфераз і рівня IgG є діагностичним маркером повної біохімічної ремісії [21].

Аутоантитіла

Специфічні аутоантитіла – ​основний лабораторний показник АІГ. Реакція непрямої імунофлюоресценції (РНІФ) – ​найкращий та оптимальний метод визначення аутоантитіл у повсякденній практиці [34], за винятком анти-SLA/LP. Водночас АМА можна легко визначити шляхом попереднього РНІФ-скринінгу, що допомагає встановити поєднання або варіантні форми АІГ-ПБХ. Сироватку слід титрувати. При виконанні РНІФ у дорослих значним титром вважається 1:40 і вище. Інші імуногістохімічні методи, зокрема твердофазного імуноферментного аналізу (ІФА) або імуноблотинг, можна використовувати для визначення таких антитіл, як ­анти-LKM1, анти-LKM3, анти-LC1 та анти-SLA/LP.

ANA і SMA – ​маркери АІГ-1, який зустрічається у 75-90% пацієнтів [33], однак вони не є специфічними і мають широкий діапазон гетерогенності, а також широкий спектр титрів. Незважаючи на те що цільовий антиген чітко встановлений, ні анти-LKM1, ні ­анти-LC1 не є специфічними для АІГ. Вони описані у невеликої частини (5-10%) дорослих і дітей із хронічним гепатитом C [16].

Анти-SLA/LP – ​єдине специфічне для АІГ ауто­антитіло, тому має високу діагностичну значимість. Анти-SLA/LP визначаються приблизно у 30% пацієнтів з АІГ і частіше пов’язані з наявністю звичайних аутоантитіл, нерідко – ​анти-Ro-52 [25], але іноді їх виявляють як єдине антитіло. Наявність цих антитіл дозволяє вия­вити пацієнтів із більш тяжким ураженням печінки [11], хоча їх прогностична значимість однозначно не встановлена [25]. АМА – ​специфічний серологічний маркер ПБХ – ​іноді виявляється у пацієнтів із класичним фенотипом АІГ без ознак ПБХ (у 8-12% хворих) і може бути показником наявності ПБХ як супутнього або основного захворювання [12]. Так чи інакше, групування та лікування пацієнтів слід здійснювати відповідно до клінічних даних.

Гістологія

Необхідною умовою для встановлення діагнозу АІГ є дані біопсії печінки [3]. Гістологічне дослідження слід проводити не тільки з метою діагностики, а й для вибору тактики лікування. За відсутності протипоказань його слід виконати до початку лікування [3]. Типова гістологічна картина АІГ передбачає наявність кожної з таких ознак: перипортального гепатиту, лімфоплазмоцитарного інфільтрату в портальних трактах, який поширюється на дольки, емперіполез (активне проникнення однієї клітини у більшу клітину без пошкодження останньої) та формування гепатоцитарних розеток.

Діагноз АІГ, як правило, ґрунтується на аналізі типових проявів захворювання і виключенні інших причин хронічного ураження печінки (табл. 2) [3].

Група експертів IAIHG у 1993 р. кодифікувала діагно­стичні критерії АІГ і діагностичну систему їх кількісної оцінки [19]. У 1999 р. їх переглянули [3], а нещодавно у спрощеному вигляді запропонували для повсякденного застосування у клінічній практиці (табл. 3) [13].Сучасні погляди на діагностику та лікування аутоімунного гепатиту

Очевидні прояви захворювання дозволяють запідозрити АІГ, а застосування вказаних критеріїв – ​встановити діагноз [19]. На жаль, у багатьох випадках виникають труднощі у діагностиці. Таких пацієнтів рекомендовано направляти до гепатолога, який має досвід діагностики та лікування АІГ. У пацієнтів із безсимптомним початком і поступовим прогресуванням захворювання без виражених симптомів діагноз ґрунтується, головним чином, на лабораторних даних. Таким чином, план обстеження пацієнтів з АІГ включає такі основні елементи, як визначення органонеспецифічних аутоантитіл та типової або характерної гістологічної картини за відсутності маркерів вірусного гепатиту. Дані гістологічного дослідження також є підставою для встановлення діагнозу.

Лікування АІГ

Мета лікування АІГ – ​досягнення повної ремісії захворювання та запобігання прогресуванню ураження печінки. Для цього необхідна практично постійна підтримувальна терапія або індукція стійкої ремісії з подальшою відміною лікування.

Сучасні схеми імуносупресивної терапії засно­вані на результатах досліджень, опублікованих понад 20-30 років тому [5, 8, 30]. У ході цих досліджень встановлено, що раніше не лікований помірний або тяжкий АІГ характеризується дуже поганим прогнозом, а імуносупресивна терапія покращує біохімічні показники функції печінки, зменшує вираженість симптомів та продовжує життя пацієнтів.

Сумнівною виглядає користь імуносупресивної терапії в аспекті поліпшення результатів лікування у пацієнтів похилого віку без клінічних проявів зі слабкою некро­запальною активністю за даними біопсії печінки, тому тактика лікування у таких випадках чітко не регламентована. Зниження ризику субклінічного прогресування захворювання та його переходу у клінічно виражену форму, а також досягнення повної або стійкої відповіді на лікування переважує пов’язані з ним побічні ефекти.

Однак слід визнати, що нелікований АІГ часто характеризується хвилеподібним непрогнозованим перебігом і у значної частини пацієнтів без клінічних проявів симптоми з’являться у подальшому [15], з можливим його прогресуванням до термінальної стадії ураження печінки [5]. Хвилеподібний перебіг захворювання і ризик субклінічного прогресування зумовлюють необхідність регулярного обстеження, у тому числі виконання біопсії печінки, тих пацієнтів із легкою формою хвороби, які не отримують лікування та у яких спостерігаються зміни активності АЛТ і/або рівня IgG.

Лікування пацієнтів із клінічними проявами АІГ та з вираженим фіброзом/цирозом необхідно розпочинати відразу, оскільки ці показники є негативними прогностичними факторами [2, 15]. З огляду на прогресуючий характер АІГ та ефективність імуносупресивної терапії рекомендовано проводити лікування усіх пацієнтів з активним захворюванням. Слід наголосити, що навіть за наявності вираженого фіброзу та цирозу у результаті успішного лікування можна досягти значного регресу склеротичних змін.

Окрім поданого вище, ведення пацієнтів з АІГ передбачає своєчасне розпізнавання позапечінкових проявів і симптомів асоційованих із АІГ аутоімунних захворювань, а також спостереження на предмет специфічних для цього захворювання і пов’язаних з лікуванням ускладнень. У деяких випадках не потребують лікування тільки хворі зі спонтанною ремісією. Таких пацієнтів слід активно спостерігати та проводити обстеження кожні 3-6 міс.

Для лікування пацієнтів з АІГ застосовують комбінацію преднізо(ло)н + азатіоприн, яка відрізняється ­найбільш сприятливими характеристиками, поєднуючи високу ефективність і мінімальні побічні ефекти.

Незважаючи на те що ефективність монотерапії преднізоном і комбінації преднізон + азатіоприн вважають однаковою [21], краще призначати комбіновану терапію першої лінії, особливо у пацієнтів із високим ризиком побічних ефектів (у постменопаузі, з остеопорозом, лабільним цукровим діабетом, лабільною гіпертензією, емоційною нестабільністю та ожирінням). Для жінок молодого віку важливим аспектом низького комплаєнсу є збільшення маси тіла і поява косметичних дефектів внаслідок лікування кортикостероїдами, що може негативно позначитися на результатах лікування.

Рекомендовані режими дозування преднізолону та азатіоприну представлені у таблиці 4 [5]. Сучасні погляди на діагностику та лікування аутоімунного гепатитуЛікування азатіоприном можна розпочинати в будь-якій ситуації, якщо у пацієнта рівень білірубіну нижче 100 мкмоль/л. Початкова доза азатіоприну становить 50 мг/добу. Підвищують початкову дозу, враховуючи наявність побічних ефектів та відповідь на підтримуючу дозу 1-2 мг/кг маси тіла. Азатіоприн слід застосовувати обережно у пацієнтів із цитопенією, злоякісними новоутвореннями, дефіцитом тіопуринметилтрансферази (ТМТ), а також у вагітних. У цих ситуаціях необхідно індивідуально оцінювати співвідношення ризику і користі.

Крім класичного режиму преднізолон + азатіоприн, запропоновано кілька модифікацій, що використовуються у клінічній практиці декількох спеціалізованих центрів.

Ще одна обґрунтована раціональна стратегія – відстрочене застосування азатіоприну. Лікування по­чи­нають із монотерапії преднізоном. Відстрочене ­застосування азатіоприну (здебільшого приблизно на 2 тижні) може виявитися доцільним у лікуванні пацієнтів з АІГ, оскільки, з одного боку, дозволяє вирішити питання зі вста­новленням діагнозу, а з іншого – ​уникнути діагностичної дилеми розмежування азатіоприн-індукованої гепатотоксичності та первинної відсутності відповіді на початкову терапію. Гепатотоксична дія азатіоприну спосте­рігається рідко, проте у пацієнтів із пізньою стадією ураження печінки частота цього побічного ефекту підвищується [20]. Загалом при АІГ терапію слід коригувати залежно від відповіді, режими лікування мають бути індивідуалізовані залежно від ефективності та переносимості терапії.

Найбільш бажаний результат лікування пацієнтів із АІГ – ​повна клінічна, біохімічна та гістологічна ремісія захворювання зі стійкою відповіддю після закінчення терапії. Однак у більшості хворих цієї мети досягти не вдається. У 80-90% пацієнтів активність амінотрансфераз після початку імуносупресивної терапії швидко знижується. Приблизно у 20% пацієнтів стійка ремісія після припинення імуносупресивної терапії досягається шляхом застосування обмеженої за тривалістю терапії (медіана спостереження понад 6 років) [10], причому цей показник можна покращити, якщо перед відміною лікування використовувати більш суворі критерії. Первинна неефективність імуносупресивної терапії спостерігається лише у невеликої частини хворих з АІГ. 

У разі відсутності відповіді на лікування (або дуже слабкої відповіді) необхідно переглянути діагноз і/або проаналізувати дотримання пацієнтом режиму лікування. Наприклад, високий ризик неефективності ліку­вання спостерігається в осіб молодого віку неєвропейського походження з гострим або блискавичним початком та проявами зливного некрозу у тканини печінки [23, 37]. Пацієнтів із ПН і відсутністю відповіді у вигляді зниження рівня білірубіну та індексу MELD на тлі лікування слід своєчасно направити у центр із трансплантації, оскільки без ТП захворювання з такими проявами характеризується високою смертністю [37].

У пацієнтів із неповною відповіддю, незважаючи на повторне підтвердження діагнозу і дотримання режиму лікування, слід підвищити дозу преднізолону та аза­тіоприну або призначити інші препарати (мофетил мікофенола, такролімус, циклофосфан або інші цитостатики). У пацієнтів із непереносимістю азатіоприну препаратом вибору другої лінії терапії є мофетил мікофенола (ММФ). Альтернативний варіант – ​застосування 6 меркаптопурину або 6 тіогуанінових нуклеотидів при непереносимості азатіоприну.

Пацієнтів із гострим тяжким АІГ слід починати лікувати якомога раніше високими дозами кортикостероїдів внутрішньовенно (≥1 мг/кг маси тіла). Відсутність поліпшення протягом кількох днів є показанням до включення пацієнта в лист очікування для першочергової ТП.
Біохімічною ремісією вважається нормалізація рівнів IgG та амінотрансфераз. Гістологічною ремісію вважається нормальна гістологічна картина або мінімальні прояви гепатиту (Індекс активності гепатиту – ІАГ <4).

Тривалість імуносупресивної терапії має становити мінімум 3 роки і не менше 24 міс після повної нормалізації рівнів IgG та амінотрансфераз. У разі недосягнення біохімічної ремісії лікування продовжують. Якщо біохімічна ремісія зберігається протягом більш ніж 2 роки, перед припиненням лікування слід провести біопсію печінки. Якщо гістологічна активність захворювання зберігається (ІАГ >3), лікування не припиняють.

Лише у деяких випадках ремісія зберігається без проведення підтримувальної терапії. Рецидив найчастіше виникає протягом 12 міс після припинення лікування, однак він можливий і через кілька років. Тому після відміни терапії пацієнтів слід активно спостерігати. Диспансерне спостереження таких хворих здійснюється протягом усього життя. У разі рецидиву підвищенню рівня IgG може передувати підвищення активності амінотрансфераз.

У разі рецидиву або загострення захворювання застосовують такі самі дози кортикостероїдів, як і при індукційному режимі. Своєчасне виявлення рецидиву дозволяє застосовувати більш низькі дози імунодепресантів для досягнення повної ремісії. У разі рецидиву захворювання після адекватної імуносупресії та відміни препаратів або у разі загострення на тлі адекватної підтримувальної терапії імуносупресивна терапія має бути постійною. У пацієнтів із легкою формою захворювання і непереносимістю азатіоприну можна застосовувати монотерапію преднізолоном.

Дозу препаратів при підтримувальній терапії слід підбирати таким чином, щоб забезпечити стабільну ремісію з нормалізацією рівнів IgG та амінотрансфераз. Частоту рецидивів після відміни преднізолону можна зменшити шляхом застосування азатіоприну в дозі до 2 мг/кг/добу.

У пацієнтів без цирозу як індукційну терапію можна застосовувати комбінацію будесониду з азатіоприном. Ця комбінація рекомендована пацієнтам із супутніми захворюваннями, які можуть загостритися на тлі лікування преднізо(ло)ном. Довгострокові дані щодо ефективності та безпеки будесоніду при АІГ відсутні. У пацієнтів із відповіддю на преднізо(ло)н, але з тяжкими специфічними для кортикостероїдів побічними ефектами за умови, якщо азатіоприн у достатній дозі не забезпечує підтримання ремісії, рекомендовано замінити преднізо(ло)н на будесонид.

Моніторинг ефективності лікування

До початку терапії комбінацією преднізолон + аза­тіоприн необхідно провести обстеження пацієнта за основними клінічними та лабораторними показниками, у подальшому протягом перших 4 тижнів лікування ці показники слід регулярно контролювати. Після зменшення дози кортикостероїдів інтервал між обстеженнями можна збільшити до 1-3 міс.

Перед початком терапії кортикостероїдами необхідно виміряти щільність кісткової тканини. Усі пацієнти, які отримують кортикостероїди, мають приймати вітамін D і препарати кальцію. У пацієнтів із неповною відповіддю на прийом будесоніду рекомендовано замінити його на преднізо(ло)н (початкова доза >20 мг/добу).

У деяких пацієнтів можна не досягти повної відповіді, тому метою лікування має бути мінімальна можлива біохімічна активність із мінімумом побічних ефектів. У таких випадках може виникнути потреба у гістологічному контролі ефективності лікування і/або прогресування захворювання.

Перехресний синдром ПБХ і АІГ

Через відсутність кодифікованого підходу до діагностики дані щодо поширеності цієї форми варіюють. Загалом вважається, що поширеність варіанта АІГ-ПБХ становить 8-10% серед дорослих із діагнозом ПБХ або АІГ [14]. Сьогодні для діагностування варіанта АІГ-ПБХ найчастіше застосовують Паризькі критерії – ​­наявність не менше 2 із 3 основних критеріїв кожного захворювання.

Для ПБХ:

1) активність ЛФ ≥ 2 × ВМН або ГГТ ≥ 5 × ВМН;
2) наявність АМА;
3) виражені ураження жовчних проток у біопсії препарату печінки.

Для АІГ:

1) активність АЛТ ≥ 5 × ВМН;
2) рівень IgG ≥ 2 × ВМН у сироватці крові або наявність SMA;
3) помірний або виражений перипортальний або перісептальний лімфоцитарний дрібновогнищевий ступінчастий некроз у біопсії препарату печінки [5].

Встановлено, що критерії, чітко визначені Chazouilleres та співавт. [5], з високою чутливістю (92%) і специфічністю (97%) дозволяють виявити пацієнтів із клінічним діагнозом варіанта АІГ-ПБХ. У рекомендаціях зазначено, що можливість наявності цього варіанта завжди слід враховувати, якщо діагностований ПБХ слабко реагує на застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК), оскільки це пов’язано з вибором особливої тактики лікування (наприклад, імуносупресії) [5]. Одночасна на­яв­ність ознак обох захворювань – ​звичне явище, проте зау­­важимо, що в окремих випадках початок АІГ за часом не відповідає розвитку ПБХ, який зазвичай розвивається раніше. Проте у більшості випадків можна встановити домінуюче захворювання – ​це переважно ПБХ [4].

За наявності ознак ПБХ і АІГ перебіг захворювання є більш тяжким, ніж при звичайному ПБХ, і характе­ризується вищою частотою поширеного фіброзу на момент встановлення діагнозу (навіть у пацієнтів молодого віку). У більшості публікацій відзначається також більш несприятливий прогноз у таких випадках стосовно біохімічної відповіді на прийом УДХК, прогресування фіброзу і смерті, пов’язаної з ПН [6]. Незважаючи на відсутність контрольованих досліджень, у рекомендаціях EASL на підставі результатів невеликих досліджень зазначено про необхідність додавання кортикостероїдів (преднізолону або будесоніду) або на момент встановлення діагнозу варіантного синдрому, або у разі недостатньої біохімічної відповіді після 3 міс застосування УДХК [29]. 

Нещодавно опубліковано результати масштабного багатоцентрового дослідження за участю 88 пацієнтів, у ході якого 30 хворих як терапію першої лінії отримували УДХК, 58 – ​комбінацію УДХК та імунодепресантів (преднізон ± азатіоприн). У пацієнтів із помірним перипортальним гепатитом ефективність монотерапії УДХК і комбінованої терапії стосовно біохімічної відповіді була подібною (80%), тоді як у хворих із тяжким гепатитом ефективність монотерапії УДХК була значно нижчою (14 vs 71%). Наявність поширеного фіброзу була пов’язана з відсутністю відповіді на комбіновану терапію, але не на монотерапію УДХК. У результаті терапії імуносупресивними препаратами другої лінії (цикло­спорином, такролімусом і ММФ) досягнуто біохімічної ремісії у половини пацієнтів з відсутністю відповіді на початкову імуносупресію [27]. Ці дані свідчать на користь доцільності застосування комбінації УДХК та імунодепресантів як терапії першої лінії у хворих із ПБХ і тяжким перісептальним гепатитом. Існує думка, що при тривалому лікуванні за наявності відповіді дозу імуносупресивних препаратів можна зменшити, а частота успішного припинення лікування є вищою, ніж при класичному АІГ [27]. У пацієнтів із ПБХ, у яких розви­вається АІГ (послідовний варіантний синдром) та які отримували УДХК, необхідно застосовувати імунодепресанти [28].

Отже, АІГ, незважаючи на чіткі діагностичні критерії та схеми лікування з доведеною ефективністю, є складним для курації. За наявності клінічних проявів захворювання завдання сімейного лікаря та терапевта – ​запідозрити АІГ. Підтверджувати діагноз, підбирати схеми лікування та здійснювати тривале спостереження таких пацієнтів мають гастроентерологи та гепатологи у спе­ціалізованих центрах.

Література

1.    Abe M., Mashiba T., Zeniya M., Yamamoto K., Onji M., Tsubouchi H. et al. Present status of autoimmune hepatitis in Japan: a nationwide survey. J Gastroenterol, 2011; 46: 1136-1141.
2.    Al-Chalabi T., Underhill J.A., Portmann B.C., McFarlane I.G., Heneghan M.A. Impact of gender on the long-term outcome and survival of patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2008; 48: 140-147.
3.    Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B., Bianchi L., Burroughs A.K., Cancado E.L. et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol, 1999; 31: 929-938.
4.    Boberg K.M., Chapman R.W., Hirschfield G.M., Lohse A.W., Manns M.P., Schrumpf E. et al. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. J Hepatol, 2011; 54: 374-385.
5.    Chazouilleres O., Dalekos G., Drenth J. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis J of Hepatol, 2015: 63.
6.    Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L., Rosmorduc O., Poupon R. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. J Hepatol, 2006; 44: 400-406.
7.    Chen J., Eslick G.D., Weltman M. Systematic review with meta-analysis: clinical manifestations and management of autoimmune hepatitis in the elderly. Aliment Pharmacol Ther, 2014; 39: 117-124.
8.    Cook G.C., Mulligan R., Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis. Q J Med, 1971; 40: 159-185.
9.    Czaja A.J. Autoimmune hepatitis in special patient populations. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2011; 25: 689-700.
10.    Czaja A.J., Menon K.V., Carpenter H.A. Sustained remission after corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. Hepatology, 2002; 35: 890-897.

38.    Yeoman A.D., Westbrook R.H., Zen Y., Maninchedda P., Portmann B.C., Devlin J. et al. Early predictors of corticosteroid treatment failure in icteric presentations of autoimmune hepatitis. Hepatology, 2011; 53: 926-934.

Повний список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.

Матеріали по темі

Авторы: С.М. Ткач, д. мед. н., профессор, Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев 03.11.2020 Статья в формате PDF Под понятием «диарея» обычно рассматривается учащенное опорожнение кишечника (как правило, чаще 4 раз в день) с изменением характера каловых масс.  Критериями диареи является стойкое повышение содержания жидкости в испражнениях с 60-75% до 85-90% или увеличение их массы – до более 200 г в сутки на фоне западной […]

Авторы: О. Шайтофф(1), д. мед. н., А.С. Чіфу(2), д. мед. н., Дж.Д. Ніфоратос(3), д. мед. н., (1) Жіноча лікарня Брігама, м. Бостон, Массачусетс; (2) Університет Чикаго, м. Чикаго, Іллінойс; (3) Лікарня Джонса Хопкінса, м. Балтімор, Меріленд, США 27.10.2020 Автори даного гайдлайну зосередили свою увагу на рекомендаціях, які дозволять покращити якість допомоги у пацієнтів із гострим панкреатитом і зменшити ризики […]

Авторы: T.B. Gardner, D.G. Adler, C.E. Forsmark і співавт. 09.10.2020 Історично хронічний панкреатит (ХП) визначали як незворотний запальний стан підшлункової залози (ПЗ), що спричиняє екзо- й ендокринну дисфункцію різного ступеня вираженості. Проте нещодавно парадигма змінилася й акцент у діагностиці змістився на раннє виявлення патологічного процесу, що лежить в основі цього захворювання, а в лікуванні – […]

09.10.2020 Стаття у форматі PDF Організм людини споконвіку перебуває в тісному симбіозі з кишковою мікрофлорою. Мікробіом людського кишечнику являє собою унікальне поєднання мікроорганізмів, невидима присутність яких опосередковує низку важливих функцій; відхилення в його складі підвищує ризик виникнення різноманітних патологічних станів: алергічних й автоімунних захворювань, цукрового діабету, ожиріння тощо. Проте насамперед порушення мікробіому впливають на стан і […]

Авторы: Н. Szajewska, A. Guarino, I. Hojsak та ін. 28.07.2020 Стаття у форматі PDF Оновлені рекомендації ESPGHAN-2020 Робоча група (РГ) з питань пре- та пробіотиків Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та нутриціології (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) у 2020 році розробила оновлені рекомендації щодо застосування пробіотиків при гострому гастроентериті (ГГЕ) у раніше здорових немовлят і дітей. Ці рекомендації не стосуються дітей […]

Авторы: С.М. Ткач, д. мед. н., профессор, Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев 19.07.2020 Анемия является очень распространенным диагнозом как у мужчин, так и у женщин, а дефицит железа (ДЖ) – наиболее частая причина анемии во всем мире. В США в 1999-2000 гг. 2% мужчин в возрасте 16-69 лет, 12% женщин в возрасте 12-49 лет и 9% женщин в возрасте 50-69 лет страдали ДЖ, 4% женщин в возрасте […]

Авторы:С.М. Ткач, д. мед. н., професор, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України, А.Е. Дорофєєв, д. мед. н., професор, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ 19.07.2020   Стаття у форматі PDF Диспепсія – це один з найбільш поширених симптомокомплексів, що зустрічаються в практиці внутрішньої медицини. Диспепсія є глобальною проблемою, проте її розповсюдженість суттєво відрізняється в різних регіонах. Систематичні огляди свідчать, що симптоми диспепсії […]

Авторы:С.М. Ткач, д. мед. н., профессор, Ю.Г. Кузенко, д. мед. н., профессор, А.Э. Дорофеев, д. мед. н., профессор, И.Н. Скрипник, д. мед. н., профессор, Н.В. Харченко, член-корреспондент НАМН Украины, д. мед. н., профессор, Г.Д. Фадеенко, д. мед. н., профессор, Ю.М. Степанов, д. мед. н., профессор, А.Е. Гриднев, д. мед. н. 17.07.2020   Одним из главных достижений медицины за последние годы стало установление роли кишечной микробиоты (КМ) человека в организме при различных патологиях и в норме. Клинический интерес к этой теме вырос после официального признания принципиально нового […]

Авторы: ­Річард Хант, професор гастроентерології Університету МакМастер (Канада) 09.07.2020 Стаття у форматі PDF Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) щороку застосовують понад 30 млн людей у світі.  Проте ефективне та доступне лікування болю й запалення дається ціною небажаних ефектів. Серед основних побічних наслідків – ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), як-от гастрит, виразки, перфорації та кровотечі, в т. ч. небезпечні для життя. З огляду на масштаби проблеми НПЗП-індукованої […]

Авторы: Allan S. Brett, терапевт (Університет штату Південна Кароліна, США), головний редактор The New England Journal of Medicine, John R. Saltzman, гастроентеролог, член Американської колегії гастроентерологів 20.06.2020 Стаття в форматі PDF Інгібітори протонної помпи (ІПП) є найефективнішими препаратами для лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (Katz P. et al., 2013), а також інших кислотозалежних захворювань, зокрема диспепсії […]