Долгосрочное использование эверолимуса у пациентов с комплексом туберозного склероза: обновление данных исследования EXIST-2 после 4 лет наблюдения

Автори:
wm
Автори:
Долгосрочное использование эверолимуса у пациентов с комплексом туберозного склероза:  обновление данных исследования EXIST-2 после 4 лет наблюдения
08.12.2017

Представлены результаты исследования долгосрочных эффектов эверолимуса у пациентов с почечной ангиомиолипомой (АМЛ), связанной с комплексом туберозного склероза (ТС) или спорадическим лимфангиолейомиоматозом (ЛАМ).

Долгосрочное использование эверолимуса у пациентов с комплексом туберозного склероза:  обновление данных исследования EXIST-2 после 4 лет наблюдения
Долгосрочное использование эверолимуса у пациентов с комплексом туберозного склероза:  обновление данных исследования EXIST-2 после 4 лет наблюдения
Инструкция для медицинского применения

Введение

Туберозный склероз представляет собой генетическое заболевание с частотой 1 случай на 6 тыс. новорожденных, которое приводит к росту гамартом в таких органах, как мозг, почки, кожа, легкие, глаза и сердце. Около 20% пациентов страдают от развития в головном мозге субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом (СЭГА), рост которых может привести к обструкции желудочков, острой гидроцефалии и смерти. Повреждения кожи различных типов, включая фибромы и лицевые ангиофибромы, развиваются у >90% пациентов с одним или несколькими поражениями. Ангио­миолипомы являются наиболее распространенными связанными с ТС почечными поражениями, которыми страдают до 80% пациентов. Они также наблюдаются у 33-50% больных ЛАМ. Обычно АМЛ проявляются как мультифокальное двустороннее бессимптомное поражение, но по мере разрастания новообразований до >3-4 см они стают симптомными, сопровождаются повышенным риском аневризм, что может привести к кровоизлиянию. В АМЛ почек, связанных с ТС или спорадическим ЛАМ (сЛАМ), выявляется повышенная активность мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), вызванная мутациями в генах TSC1 или TSC2. Консенсусные рекомендации по лечению ТС предлагают ингибиторы mTOR в качестве первой линии терапии бессимптомных растущих АМЛ диаметром >3 см, в то время как селективная эмболизация и резекция почки являются приемлемыми подходами для второй линии терапии.

Исследование EXIST-2 показало преимущество эверолимуса по сравнению с плацебо по частоте ответа АМЛ, времени до прогрессирования и скорости ответа со стороны поражений кожи у пациентов с АМЛ, связанными с ТС или сЛАМ. Промежуточный анализ результатов продленной фазы исследования продемонстрировал стабильность сохранения эффектов эверолимуса с течением времени. В настоящее время доступны данные окончательного анализа продленной фазы EXIST-2.

Методы

EXIST-2 – ​проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое с параллельными группами многоцентровое исследование III фазы, посвященное изучению эверолимуса в дозе 10 мг/сут против плацебо.

Исследование не было остановлено 9 сентября 2011 г. после того, как запланированный промежуточный обзор показал высокую эффективность и безопасность эверолимуса, в то время как у пациентов, получавших плацебо, состояние продолжало ухудшаться.

В продленной фазе пациенты, рандомизированные в группу эверолимуса, продолжали открытое лечение препаратом в той же дозе. Снижение дозы до 5 мг/сут или 5 мг через день зависело от  переносимости лечения. Пациенты из группы плацебо были переведены на эверолимус в дозе 10 мг/сут. Продленная фаза продолжалась в течение 4 лет после того, как последний пациент был рандомизирован, обеспечив период последующего наблюдения от 4 до 5 лет. Каждый пациент, прекративший терапию эверолимусом, прошел обследование через 28 дней после последнего получения препарата для оценки безопасности.

Текущий анализ EXIST-2 охватывает все данные пациентов, получавших эверолимус во время основной либо продленной фазы исследования до 4 февраля 2015 г.

Первичной конечной точкой была частота ответа, определяемая как сокращение на 50% от исходного уровня в суммарном объеме целевых почечных АМЛ (>1 см в наибольшем диаметре) и отсутствие новых АМЛ, увеличения объема почек на >20% и кровотечений ≥2 степени, связанных с АМЛ. Первоначальный ответ требовал подтверждения повторным МРТ-сканированием. Все результаты МРТ-исследований анализировались централизованно независимыми ­радиологами. Дополнительные конечные точки включали продолжительность ответа, время до ответа и прогрессирования АМЛ, долю пациентов с ≥30% уменьшением объема АМЛ, долю пациентов, перенесших хирургическое удаление опухоли, а также частоту ответа со стороны поражений кожи. Кроме того, оценивалась частота ответа СЭГА (сокращение на ≥50% суммарного объема целевой опухоли при отсутствии новых СЭГА без ухудшения поражения и отсутствие новой или ухудшающейся гидроцефалии). У пациентов с ЛАМ проводился мониторинг функции легких. Оценка безопасности лечения включала регистрацию всех неблагоприятных событий и серьезных побочных эффектов (ПЭ).

Результаты

В общей сложности 112 пациентов получили по крайней мере одну дозу эверолимуса и были включены в этот анализ: 79 больных изначально были рандомизированы в группу эверолимуса и 33 перешли из группы плацебо на открытую терапию эверолимусом. По состоянию на 4 февраля 2015 г. 83 пациента (74,1%) завершили терапию по протоколу исследования. Женщины составляли 65,2%, средний возраст пациентов на момент включения в исследование – 32,2 года. Более пяти очагов АМЛ в начале исследования наблюдались у 59,8% пациентов, 29,5% имели почечную АМЛ размером 8 см. Общая сумма объемов очагов АМЛ составила 92,1 (диапазон 2,8-1611,5) см3. Более 1/3 пациентов (37,5%) подверглись операции в связи с осложнениями АМЛ до начала терапии эверолимусом; медиана уровня клубочковой фильтрации исходно составила 86 (диапазон 23-178) мл/мин/1,73 м2. У 50 пациентов (44,6%) имелся один очаг СЭГА.

Средняя продолжительность исследования составила 47,2 месяца, медиана длительности терапии эверолимусом – ​46,9 месяца (диапазон 0,5-63,9). Средняя доза составляла 8,7 (диапазон 1,9-19,3) мг/сут при относительной интенсивности дозы (отношение вводимой дозы к запланированной) 0,86. Большинство (82,1%) пациентов получали эверолимус 2,8 года, 12,5% – ​4,5 года. Десять (8,9%) пациентов прекратили исследование из-за ПЭ. Примерно 80% пациентов нуждались в одном прерывании приема и/или сокращении дозы, наиболее распространенной причиной чего были ПЭ. За 4 года исследования примерно 60% пациентов получали эверолимус в дозе 10 мг/сут, около 30% – от 5 до 10 мг/сут (в основном 5 мг/сут) и 10-15% пациентов принимали от 0 до <5 мг/сут (в основном 5 мг через день) – ​из 58 пациентов, которые получали эверолимус не менее 4 лет.

Почечные ангиомиолипомы

Из 112 пациентов с одной целевой АМЛ подтвержденный ответ достигнут у 65 (58%; 95% доверительный интервал, ДИ 48,3-67,3%). Среднее время до достижения ответа составило 2,89 месяца (95% ДИ 2,79-3,19). Лучший общий результат стабилизации АМЛ (между сокращением объема поражения <50% от исходного уровня и увеличением объема <25% от исходного) был зарегистрирован у 34 пациентов (30,4%; 95% ДИ 22,0-39,8%); у одного пациента заболевание прогрессировало в течение 18 нед после начала терапии эверолимусом. У 12 (10,7%) пациентов оценка ответа не проводилась, в основном из-за отсутствия исходных измерений объема почек.

Долгосрочное использование эверолимуса у пациентов с комплексом туберозного склероза:  обновление данных исследования EXIST-2 после 4 лет наблюдения

Рис. 1.  Уровень ответа ангиомиолипомы почки на терапию эверолимусом с течением времени

По крайней мере одно сокращение от исходного уровня в сумме объемов поражений АМЛ наблюдалось у 98 (97%) из 101 оцениваемого пациента в период исследования. Снижение объема АМЛ на уровне 30% поддерживалось у 75% пациентов. Со временем доля пациентов, достигших сокращения объема на 50%, увеличилась (рис. 1). Анализ подтвердил, что более продолжительное лечение ассоциировалось со снижением общего объема очагов АМЛ, особенно в течение 3 мес после начала лечения. В течение первых 3 мес было зафиксировано ­снижение суммарного объема новообразований на 46% (95% ДИ 37-54%) по сравнению с исходным. Три последующих месяца лечения привели к небольшому – ​<2% – ​сокращению (95% ДИ <1-2%) в суммарном объеме по сравнению с исходным. Прогрессирование АМЛ наблюдалось у 16 пациентов ​​(14,3%; 95% ДИ 8,4-22,2%) (рис. 2). Причинами прогрессирования были увеличение размера АМЛ (6 пациентов) и увеличение объема почек (10 пациентов); 9 участников продолжали терапию, несмотря на прогрессирование заболевания, из-за наличия клинической пользы. Прогрессированию заболевания предшествовало снижение дозы или прерывание терапии у 13 (81,3%) из 16 пациентов. Только у 2 из 65 пациентов, получивших исходно подтвержденный ответ АМЛ, в период исследования наблюдалось прогрессирование заболевания, зафиксированное по сравнению с минимальным достигнутым объемом АМЛ. Продолжительность периода от первого ответа до прогрессирования АМЛ или последней доступной рентгенологической оценки варьировалась от 3,0 до 55,5  месяца.

Долгосрочное использование эверолимуса у пациентов с комплексом туберозного склероза:  обновление данных исследования EXIST-2 после 4 лет наблюдения

Рис. 2. Время до прогрессирования ангиомиолипомы почки

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы

Среди 50 пациентов с одним исходным поражением СЭГА размером 1 см частота ответа составила 48% (24/50; 95% ДИ 33,7-62,6%) и 42% пациентов (21/50; 95% ДИ 28,2-56,8%) достигли стабилизации заболевания (у 5 оценка не проводилась). Наблюдалось постепенное снижение средних объемов СЭГА с течением времени. Более половины пациентов перенесли сокращение объема СЭГА на 30% в различные периоды, доля пациентов со снижением объема СЭГА на 50% со временем увеличивалась (рис. 3). Среднее время до ответа СЭГА составило 8,31 месяца. Ни у одного из 24 пациентов, ответивших на лечение, СЭГА не прогрессировала во время исследования.

Долгосрочное использование эверолимуса у пациентов с комплексом туберозного склероза:  обновление данных исследования EXIST-2 после 4 лет наблюдения

Рис. 3. Уменьшение объема СЭГА на фоне терапии эверолимусом с течением времени у пациентовс ангиомиолипомами почки

Изменение функции легких

У 29 пациентов с ЛАМ, которые получали эверолимус, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (FEV1), форсированная жизненная емкость (FVC) и DLCO со временем уменьшались незначительно. Среднее процентное изменение FEV1 составляло -3,45% от исходного на 24-й неделе, ±5,88% на 96-й и ±9,00% на 192-й неделе. Среднее процентное изменение в FVC было 0% на 24-й неделе, ±1,25% на 96-й и ±4,29% на 192-й неделе; среднее процентное изменение в DLCO составляло ±2,69, ±10,19 и ±10,62% соответственно. Кроме того, наблюдалось увеличение общего и остаточного объема легких.

Обсуждение

Текущий анализ результатов исследования EXIST-2 подтверждает долгосрочную эффективность и безопасность эверолимуса у пациентов с АМЛ, связанной с ТC или сЛАМ. Реакция АМЛ на лечение продолжала улучшаться с 41,8% в основной фазе ­исследования (медиана продолжительности лечения 8,8 месяца) до 58% в продленной фазе (медиана 46,9 месяца). Клинически значимое сокращение размеров АМЛ сохранялось по мере продолжения лечения: анализ продемонстрировал значительное сокращение объема новообразований в первые 3 мес лечения и непрерывное, но менее выраженное снижение позже. Наблюдались низкие показатели прогрессирования в период исследования. За 4-летнюю продолжительность лечения эверолимусом осложнения, связанные с АМЛ, были редкими, ни один пациент не перенес связанное с АМЛ кровоизлияние.

Терапия эверолимусом также была связана с устойчивым сокращением объема СЭГА и уменьшением поражений кожи. В подгруппе пациентов с ТC-ассоциированным ЛАМ частота снижения функции легких была ниже ожидаемой. В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАМ показано, что ежегодное снижение FEV1 составляет 10% у пациентов, принимающих плацебо (n=43), тогда как в текущем исследовании сообщалось о снижении на 5,9% после почти двух лет лечения эверолимусом. Полученные данные подтверждают стабильное клиническое воздействие эверолимуса на различные проявления ТC.

Долгосрочный профиль безопасности эверолимуса был сопоставим с ранее описанным в клинических исследованиях, где эверолимус изучался при ТС. ПЭ имели место у большинства пациентов, но, как правило, подлежали устранению путем коррекции дозы. После прекращения приема плацебо было трудно отличить истинные ПЭ эверолимуса от проявлений ТС (например, инфекции были равно распространены как в группе плацебо, так и в группе эверолимуса в двойной слепой фазе исследования). Некоторые из них, однако, были предсказуемыми или известными ПЭ ингибиторов mTOR (например, аменорея, язвы во рту). Почти 3/4 пациентов завершили это долгосрочное исследование в соответствии с протоколом. Стоматит был наиболее частым ПЭ эверолимуса. Частота возникновения ПЭ всех типов уменьшалась с течением времени. Почечная функция оставалась стабильной у большинства ­пациентов, не сообщалось о случаях кровотечения, связанных с АМЛ. У одного пациента проведено ургентное ­хирургическое вмешательство с эмболизацией (в течение периода исследования), еще один пациент перенес нефрэктомию (после прекращения лечения).

Единственный случай эмболизации при медиане продолжительности терапии эверолимусом около 4 лет указывает на то, что лечение было успешным, и предполагает необходимость долгосрочного ингибирования mTOR для предотвращения или замедления роста опухоли, сохранения почечной функции и снижения потребности в эмболизациях. Сокращение частоты кровоизлияний может быть вызвано восстановлением более подходящей оси mTORC1 в мутантных сосудистых перицитах, тем самым позволяя предотвратить ремоделирование сосудов и образование аневризмы. Необходимы дополнительные ангиографические данные для оценки воздействия терапии эверолимусом на сосуды. Пациенты, включенные в это исследование, были подвержены высокому риску ухудшения состояния почек, поскольку у большинства из них имелись большие двусторонние АМЛ в начале исследования. Устойчивые клинические ответы на эверолимус со стороны АМЛ и других патологических проявлений TC, таких как поражения кожи, СЭГА и ЛАМ, подтверждают потенциал эверолимуса модифицировать течение заболевания у больных с ТС. Учитывая выраженный эффект эверолимуса, показанный при первичном анализе, продолжение приема плацебо в контрольной группе было неэтичным, что оправдывает отсутствие группы плацебо в продленной фазе.

Текущий анализ показал, что терапия эверолимусом оставалась эффективной и безопасной в течение примерно 4 лет. Общая оценка риска/преимуществ лечения подтверждает использование эверолимуса в качестве жизнеспособного варианта в терапии АМЛ, связанной с комплексом ТС или ЛАМ.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

Bissler J.J., Kingswood J.Ch., Radzikowska E. et al. Everolimus
long-term use in patients with tuberous sclerosis complex:
four-year update of the EXIST-2 study. PLoS ONE 12 (8): e0180939.

Статья в формате PDF.

Перевела с англ. Катерина Котенко

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3-4 (10-11), листопад 2017 р.

Матеріали по темі

15.11.2020 Пандемія COVID-19, яка восени продовжила набирати оберти, суттєво порушує роботу системи охорони здоров’я та ставить під загрозу її здатність відповідати на щоденні виклики. У медичних закладах, розташованих у регіонах поширення COVID-19, хірургічним відділенням пропонують звести до мінімуму чи тимчасово відкласти планові оперативні втручання. Ступінь скорочення обсягу роботи хірургічних відділень залежить від стану систем охорони […]

Авторы: завідувач кафедри урології ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», доктор медичних наук, професор В.П. Стусь 31.07.2020 У клінічній практиці лікаря-уролога дивертикули сечового міхура не є великою рідкістю. Здебільшого ця патологія не потребує оперативного лікування. Необхідність у ньому виникає за наявності в пацієнта дивертикула великих розмірів, так званого гігантського дивертикула, який більш часто може супроводжуватись утворенням каменів, пухлини в його порожнині, а також спричиняти появу залишкової сечі, […]

Авторы:керівник відділу запальних захворювань ДУ «Інститут урології НАМН України», завідувач кафедри урології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, доктор медичних наук, професор С.П. Пасєчніков 31.07.2020   Доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ) є надзвичайно поширеним захворюванням у чоловіків похилого віку. Даний термін описує проліферативні процеси клітинних елементів передміхурової залози. Гістологічно цей процес характеризується проліферацією стромальних і епітеліальних елементів простати та її збільшенням у періуретральній і перехідній зонах. […]

31.07.2020   Статья в формате PDF Группа быстрого реагирования Европейской ассоциации урологии представила клинические рекомендации по ведению пациентов урологического профиля, адаптированные к условиям пандемии COVID-19.  Ключевые слова: пандемия, COVID-19, Европейская ассоциация урологии, симптомы нижних мочевых путей, мочекаменная болезнь, урологические инфекции, детская урология,  нарушения сексуального и репродуктивного здоровья. Введение Доказательной медицине до сих пор не приходилось сталкиваться с таким испытанием, как пандемия COVID-19. […]