Ибупрофен: клиническая фармакология и терапевтическая эффективность при головной боли

Автори:
wm
Автори:
Ибупрофен: клиническая фармакология и терапевтическая эффективность  при головной боли
21.06.2018

 

Ибупрофен: клиническая фармакология и терапевтическая эффективность  при головной болиНестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой одну из наиболее широко распространенных и востребованных групп лекарственных средств, доступных на фармацевтическом рынке. Отмечено, что в мире около 300 млн человек принимают НПВП кратковременно, причем до 200 млн – ​без назначения врача и более 30 млн – ​постоянно [1]. В то же время анализ исследований в области рационального применения НПВП показал, что основными причинами их нерационального применения являются: недостаточный уровень информированности врачей и фармацевтических работников, недостаточный уровень осведомленности пациентов, отсутствие взаимодействия между участниками процесса назначения, отпуска и приема препарата [2]. В представленной статье обобщены данные о клинической фармакологии ибупрофена и его эффективности при головной боли.

Ибупрофен – ​первый представитель производных пропионовой кислоты, запатентованный в 1961 г. фармацевтом и фармакологом Стюартом Адамсом и химиком Джоном Николсоном и представленный в 1969 г. в качестве лучшей альтернативы ацетилсалициловой кислоте (АСК). Сегодня, по оценкам экспертов, ибупрофен является наиболее часто назначаемым НПВП в клинической практике [3]. Производные ацетилсалициловой и пропионовой кислот разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных препаратов.

Механизм действия НПВП связан с ингибированием ферментов циклооксигеназы 1 и 2 типа (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), ответственных за превращение арахидоновой кислоты в простаноиды. Ибупрофен относится к неселективным ингибиторам ЦОГ, которые ингибируют обе изоформы фермента [4].

Продемонстрировано, что экспрессия изоформы ЦОГ-1 осуществляется постоянно почти во всех типах клеток организма; она участвует в физиологических процессах, протекающих в тканях и органах. В то же время экспрессия ЦОГ-2 происходит не постоянно, а индуцируется повреждением тканей или воспалением. Именно поэтому считается, что экспрессия ЦОГ-2 является ответственной за развитие воспаления, боли и лихорадки [5].

Ингибируя синтез простагландинов через систему ЦОГ, НПВП обладают уникальным сочетанием противовоспалительной, аналгетической, жаропонижающей активности, а также антиагрегантным действием [6]. Отличительной особенностью ибупрофена является выраженное обезболивающее и жаропонижающее действие, а также противовоспалительный эффект [7].

Клиническая фармакология ибупрофена

Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. После приема внутрь ибупрофен быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови действующего вещества достигается через 45 мин после приема натощак и через 1-2 ч при приеме после еды [8]. Препарат быстро распределяется во всем организме. Время начала действия ибупрофена может изменяться в зависимости от того, какая лекарственная форма применяется. Продемонстрирована сильная корреляционная связь между концентрацией ибупрофена в сыворотке крови и уровнем обезболивания [9].

Ибупрофен: клиническая фармакология и терапевтическая эффективность  при головной болиИбупрофен на 90-99% связывается с белками плазмы крови и проникает в синовиальную жидкость [10]. После абсорбции в желудочно-кишечном тракте около 40-60% R-формы ибупрофена медленно трансформируется в активную S-форму. Биологическая активность ассоциирована с S-энантиомером, который является фармакологически активным в качестве ингибитора синтеза простагландинов [11].

Следует отметить, что R-форма менее активна в качестве ингибитора синтеза простагландинов, но ее фармакологические свойства ассоциируются с противовоспалительным действиям ибупрофена [12]. Препарат подвергается биотрансформации и метаболизируется через систему цитохромов (CYP) P450 при участии следующих изоферментов CYP Р450: CYP2C9 и CYP2C8 и, возможно, CYP-2C19 [13].

Известны три основных метаболита ибупрофена, которые почти полностью выводятся почками. Некоторое количество (10%) выводится в неизмененном виде.

Ибупрофен обладает относительно коротким периодом полу­выведения – ​от 1,6 до 2 ч [14]. Короткий период полувыведения препарата был предложен как фактор, обеспечивающий относительно низкую частоту серьезных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечение, пептические язвы) по сравнению с традиционными НПВП [15]. Отмечено увеличение периода полувыведения при заболеваниях печени и почечной недостаточности. Причем при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) препарат противопоказан.

Ибупрофен, как и большинство НПВП, относится к производным органических кислот и является слабой кислотой с рН 4,0.

Предполагается, что указанные значения рН обусловливают способность препарата накапливаться в значительных количествах в очаге воспаления (K.D. Rainsford, 2009).

Ибупрофен медленно проникает в полость сустава, задерживаясь в синовиальной ткани и создавая в ней большие концентрации, чем в плазме. У пожилых людей элиминация ибупрофена существенно не изменяется, в связи с чем коррекция дозировки обычно не требуется (E.L. Compreton, R.C. Glass, I.D. Hird, 1984).

Основные эффекты ибупрофена и его энантиомеров:

  • Ингибирование синтеза простагландинов.
  • Неселективный ингибитор ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

– S-форма – ​более мощный ингибитор ЦОГ-1 и ЦОГ-2, чем R-энантиомер;

– R-форма конкурирует с S-энантиомером на активном сайте ЦОГ-1;

– S-энантиомер – ​более мощный ингибитор ЦОГ-1, чем ЦОГ-2;

– рацемическая смесь изомеров ибупрофена – ​более сильный ингибитор пероксидазной активности ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.

  • Ингибирование продукции лейкотриенов:

– ингибирование функции лейкоцитов;

– снижение миграции полиморфноядерных лейкоцитов, экспрессии ICAM-1, E-селектина и сосудистых молекул ­адгезии;

– уменьшение оксирадикальной продукции, индуцированной N-формил-метионил-лейцил-фенилаланином (fMLP), поли­морфноядерных лейкоцитов и ксантиноксидазы.

  • Образование оксида азота (NO) и эффекты:

– снижение содержания NO в конденсате выдыхаемого воздуха и нитритов/нитратов в моче у здоровых добровольцев и NO в легких крыс после эндотоксин-индуцированного повреж­дения легких;

– транзиторное увеличение с последующим стойким снижением образования NO после перорального приема ибупрофена в дозе 400 мг;

– уменьшение NO-опосредованной вазодилатации;

– снижение выработки NO, пероксинитрита и продуктов перекисного окисления липидов человеческими полиморфноядерными лейкоцитами.

  • Ингибирование продукции ряда транскрипционных факторов, MAP-киназы, ядерных рецепторов, белков теплового шока.
  • Ингибирование продукции цитокинов:

– S- и R-формы ибупрофена одинаково активны в качестве ингибиторов продукции интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) моноцитами.

  • Ингибирование синтеза антител (IgG, IgM).
  • Влияние на апоптоз клеток:

– снижение апоптоза и ФНО-α-зависимого апоптозного сигнала in vivo;

– уменьшение влияния донаторов NO на жизнеспособность и апоптоз клеток.

  • Продукция анандамида:

– ингибирование анандамидгидролазы в нервной системе с увеличением выработки эндогенного каннабиноида (анандамида).

Аналгетическая эффективность ибупрофена подтверждена на различных моделях болевого синдрома: при головной боли [16-26], зубной боли [27-32], боли в горле [33], мышечно-­скелетной боли [34] и др. Остановимся на роли ибупрофена в лечении головной боли.

Следует отметить, что при выраженных эпизодах головной боли напряжения важно максимально быстро купировать болевой синдром для скорейшего восстановления активности пациента. Требования к эффективному средству для купирования головной боли напряжения следующие [35]:

  1.  влияние на разные звенья патогенеза головной боли;
  2.  быстрое действие, полное отсутствие головной боли через 2 ч;
  3.  пролонгированный эффект, отсутствие рецидива боли;
  4.  безопасность, хорошая переносимость.

В соответствии с современными рекомендациями при эпизодической головной боли напряжения препаратами первой линии симптоматической терапии являются простые аналгетики и НПВП (G. Haag, H.-​C. Diener et al. J. Headache Pain, 2011). При этом большинство экспертов по головной боли в качестве препаратов выбора рекомендуют НПВП (табл. 1).

Ибупрофен: клиническая фармакология и терапевтическая эффективность  при головной болиВ многочисленных клинических исследованиях (R.A. Moore, S. Derry et al., 2014; G. Haag, H.- ​C. Diener et al., 2011; E. Packman, R. Leyva et al., 2015; B. Packman, E. Packman, G. Doyle et al., 2000; T.J. Steiner, K. Paemeleire et al., 2007) с участием пациентов с головной болью напряжения – ​наиболее распространенной формой первичной головной боли – ​продемонстрировано, что ибупрофен обеспечивает быстрый и выраженный терапевтический эффект наряду с хорошей переносимостью.

Причем значительное облегчение головной боли наблюдается уже через 30 мин после приема ибупрофена, полное купирование боли через 3 ч наблюдалось у 75% больных [38].

Продемонстрировано, что парацетамол в дозе 1000 мг достоверно менее эффективен [39]. Отмечено, что ибупрофен в дозе 400 мг может быть рекомендован как средство первого выбора среди НПВП в связи с благоприятным гастроинтестинальным профилем [40].

Данные систематического обзора и метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (J. Xiong, H. Lu, R. Wang, Z. Jia, 2017) по применению ибупрофена для профилактики высотной головной боли продемонстрировали высокую эффективность ибупрофена в указанной когорте обследованных лиц и позволили заключить, что данный препарат может быть альтернативой для профилактики высотной головной боли в сочетании с ацетазоламидом или дексаметазоном.

Учитывая роль простагландинов в механизмах формирования мигренозной боли, применение НПВП патогенетически обусловлено при мигрени – ​как для купирования приступов, так и для профилактики их возникновения. НПВП оказывают следующие эффекты:

– ингибирование синтеза простагландинов и сенситизации периферических ноцицепторов;

– ингибирование синтеза простагландинов в центральной нервной системе, в том числе на уровне нейронов заднего рога спинного мозга;

– модуляция метаболизма серотонинергической и норадренергической систем;

– подавление агрегации тромбоцитов;

– обе изоформы ЦОГ присутствуют в твердой мозговой оболочке, блокада ЦОГ подавляет синтез простагландинов;

– ингибирование ЦОГ подавляет феномен распространяющейся корковой депрессии.

При трудностях идентификации характера головной боли (при сочетанных формах цефалгий) применяется недифференцированный подход в назначении НПВП. Следует отметить, что прием НПВП сопряжен с минимальным риском формирования лекарственно индуцированной головной боли. Кроме того, в лечении менструальной мигрени (купирование и профилактика) НПВП являются средствами выбора.

В целом ибупрофен выдержал «соревнование» и вызовы времени почти за пять десятилетий от начала применения в клинической практике и три десятилетия от начала безрецептурных продаж. Накоплен большой клинический опыт, подтверждающий высокую эффективность ибупрофена при головной боли, и его применение является современным стандартным подходом в лечении таких пациентов. Залогом успеха терапии ибупрофеном, как и в целом препаратами класса НПВП, является мониторинг побочных эффектов, обеспечивающий безопасность лечения.

Накопленные на сегодня данные позволяют сделать вывод о том, что нерациональное использование НПВП обусловлено недостаточным уровнем осведомленности о номенклатуре и ассортименте НПВП, неудовлетворительным уровнем информированности об их фармакологических свойствах, а также недостаточным уровнем информирования пациентов о правильном применении этих препаратов.

Список литературы находится в редакции.

Статья в формате PDF

Матеріали по темі

Авторы: S. Kaur, H. Larsen, A. Nattis, США 30.10.2020 Скарги, пов’язані з очима, становлять 2-3% усіх звернень до лікаря первинної медичної допомоги [1]. Сімейні лікарі повинні вміти розпізнавати захворювання очей, які можуть призвести до втрати зору, та своєчасно скерувати пацієнта до офтальмолога [2]. Майже 50% випадків припадає на кон’юнктивіт, хворобу сухого ока й абразію рогівки [3]. […]

09.10.2020 Стаття у форматі PDF Організм людини споконвіку перебуває в тісному симбіозі з кишковою мікрофлорою. Мікробіом людського кишечнику являє собою унікальне поєднання мікроорганізмів, невидима присутність яких опосередковує низку важливих функцій; відхилення в його складі підвищує ризик виникнення різноманітних патологічних станів: алергічних й автоімунних захворювань, цукрового діабету, ожиріння тощо. Проте насамперед порушення мікробіому впливають на стан і […]

29.07.2020   Стаття у форматі PDF Водний гомеостаз (ВГ) – необхідна умова життєдіяльності будь-якого організму. Підтримка ВГ відбувається за рахунок трьох злагоджених процесів: надходження води ззовні, адекватної абсорбції у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) та ниркової екскреції. Підтримка оптимального балансу води й електролітів є результатом складних контрольованих фізіологічних механізмів, які врівноважують їх надходження та виділення, забезпечуючи сталість внутрішнього середовища. Порушення будь-якої ланки ВГ супроводжується розвитком […]

Авторы: Ю.В. Марушко, д. мед. н., професор, завідувач кафедри педіатрії післядипломної освіти, Т.В. Гищак, д. мед. н.,професор кафедри педіатрії післядипломної освіти, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ 29.07.2020 Сьогодні у педіатричній практиці широко використовується метод добового моніторингу артеріального тиску (ДМАТ) для оцінки добового ритму артеріального тиску (АТ) із застосуванням переносних моніторів. Він рекомендований європейськими [1] та американськими кардіологічними товариствами [2] для підтвердження гіпертензії у дітей до початку […]

29.07.2020   Стаття у форматі PDF Рекомендації Американської колегії ревматологів/Фонду боротьби з артритом (2019) У 2019 р. на сторінках авторитетного наукового журналу Arthritis & Rheumatology були надруковані Рекомендації Американської колегії ревматологів (ACR) та Фонду боротьби з артритом щодо лікування дітей з ювенільним ідіопатичним артритом, який клінічно маніфестує як несистемний поліартрит, сакроілеїт або ентезит (S. Ringold et al., 2019). Члени 5 робочих груп з розробки […]

Авторы: Н. Szajewska, A. Guarino, I. Hojsak та ін. 28.07.2020 Стаття у форматі PDF Оновлені рекомендації ESPGHAN-2020 Робоча група (РГ) з питань пре- та пробіотиків Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та нутриціології (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) у 2020 році розробила оновлені рекомендації щодо застосування пробіотиків при гострому гастроентериті (ГГЕ) у раніше здорових немовлят і дітей. Ці рекомендації не стосуються дітей […]

14.06.2020 Найбільший ризик тяжкого перебігу захворювання та смерті від COVID-19 мають люди похилого віку та особи із супутньою патологією, такою як гіпертонічна хвороба, хронічні захворювання легень і рак [1–4]. Обмежені дані свідчать, що в дітей клінічні прояви інфекції SARS-Cov-2 зазвичай менш виражені, ніж у дорослих [5–8], хоча деякі також потребують госпіталізації та інтенсивної терапії [9–11]. Найменше […]

Авторы: S. Sankararaman, T. Schindler, T.J. Sferra, США 27.05.2020 Стаття у форматі PDF Рекомендації опубліковані в журналі Американського товариства парентерального та ентерального харчування, 2019 р. Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕНПЗ) – це стан, що характеризується зниженням секреції ферментів та/або бікарбонатів підшлунковою залозою (ПЗ), а це призводить до мальабсорбції нутрієнтів [1, 2]. Незважаючи на те що ПЗ має чималий фізіологічний резерв, зниження секреції на <10% супроводжується появою характерних […]

Авторы: О. ­Є. ­Абатурова, С. ­П. ­Кривопустова 17.05.2020 Стаття у форматі PDF Відомо, що гострі респіраторні інфекції (ГРІ) є найпоширенішими захворюваннями. Їх частка становить до 30% усієї та до 90% інфекційної патології. Навіть у міжепідемічний період на ГРІ хворіє 1/6 частина населення. В етіології ГРІ домінують віруси: риновіруси, аденовіруси, респіраторно-синцитіальні віруси, метапневмовірус, грип, парагрип та […]