Гастроентерологія

Хронічний панкреатит у практиці сімейного лікаря

Автори:
24.05.2019

Стаття у форматі PDF

Хронічний панкреатит (ХП) – ​це синдром, який характеризується хронічним прогресуючим запаленням, фіброзом і рубцюванням підшлункової залози (ПЗ), що призводить до пошкодження та втрати екзокринних, ендокринних і протокових клітин ПЗ. Клінічними проявами ХП є біль у животі, екзокринна й ендокринна недостатність ПЗ, вторинний рак ПЗ та інші ускладнення. Наявні дані свідчать, що гострий панкреатит (ГП), рецидивний ГП (РГП) і ХП являють собою єдиний патологічний континуум. За етіологією ХП традиційно класифікували на алкогольний, спадковий, обструктивний, гіперліпідемічний та ідіопатичний. Проте останні докази свідчать, що в більшості пацієнтів із ХП мають місце декілька етіологічних факторів.

Етіологія та патогенез

Сучасна класифікаційна система TIGAR-O визначає не етіологію, а модифікатори ризику ХП, які можуть взаємодіяти та спричиняти ураження ПЗ. На підставі цієї системи була сформульована гіпотеза двох ударів, що пояснює патогенез ХП. «Перший удар» – ​це перший епізод ГП, який розвивається внаслідок надмірного вживання алкоголю, дії метаболічних факторів, гіперліпідемії та/або обструкції і зазвичай завершується клінічним одужанням. У пацієнтів з генетичною схильністю (поліморфізмом SPINK1, PRSS1, CTFR та інших генів) або в разі хронічної дії стресорів (алкоголю, куріння, окислювального стресу і т. ін.) може розвиватися РГП («другий удар») з прогресуванням у ХП унаслідок хронічного запалення та фіброзу. Приблизно 20% пацієнтів із ГП матимуть рецидив, у 36% хворих на РГП виникне ХП. Хронічний панкреатит також може маніфестувати без «другого удару», безпосередньо в результаті обструкції проксимальних проток і поширеного некрозу ПЗ при тяжкому ГП.

Найпоширенішими етіологічними факторами ХП є алкоголь, куріння, аутоімунні захворювання й обструкція проток ПЗ (анатомічні особливості, стриктури, пухлини, конкременти). Крім того, ХП розвивається практично в усіх пацієнтів із муковісцидозом.

Хоча алкоголь підвищує ризик виникнення ХП дозозалежно, була визначена межа вживання, понад яку ризик особливо зростає, – 50 г етанолу на день. У пацієнтів, які перенесли епізод ГП, продовження вживання алкоголю підвищує імовірність прогресування захворювання до ХП.

З курінням загалом пов’язані 46% випадків панкреатиту. Нещодавній метааналіз показав, що ризик ХП у курців у 2,5 рази вищий порівняно з таким в осіб, які ніколи не курили. Особливо небезпечним є поєднання куріння з вживанням алкоголю, що чинить синергічний пошкоджувальний вплив на ПЗ.

Целіакія підвищує ризик розвитку ХП приблизно втричі. Ризик також зростає в пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику, системним червоним вовчаком та іншими аутоімунними захворюваннями.

Клінічні прояви ХП і їх ведення

Біль у животі

Абдомінальний біль присутній у 50-85% пацієнтів із ХП. Біль при ХП є багатофакторним і має запальний і нейропатичний компоненти. Раніше вважалося, що біль виникає переважно внаслідок обструкції панкреатичної протоки стриктурою або конкрементом, що підвищує тиск і створює ішемію вище обструкції. Проте в багатьох дослідженнях було продемонстровано, що обструкція або дилатація не корелюють із болем. Крім обструкції панкреатичних проток, причиною болю можуть бути ускладнення ХП, зокрема псевдокісти й обструкція жовчних проток. Нейропатичний компонент виникає внаслідок структурних змін інтрапанкреатичних нервів і функціональних порушень панкреатичних ноцицептивних і центральних нейронів, залучених в обробку та сприйняття больових сигналів. При ХП в умовах прогресуючих запалення і фіброзу підвищується щільність і розвивається гіпертрофія нервів ПЗ. Трипсин зумовлює подальшу активацію ноцицепторів, виступаючи унікальним тригером болю. Порушення функції первинних ноцицептивних нейронів і нейронів спинного мозку призводить до гіпералгезії (посиленої відповіді на звичайні больові стимули) й алодинії (болю внаслідок фізіологічних стимулів) (Pham A., Forsmark C., 2018).

Лікування болю при ХП включає відмову від вживання алкоголю і куріння, призначення панкреатичних ферментів, аналгетиків, антиоксидантів і допоміжних препаратів.

! Полегшення болю після призначення пероральних панкреатичних ферментів забезпечується інгібуванням ПЗ за механізмом негативного зворотного зв’язку. Нутрієнти стимулюють вивільнення холецистокінін-рилізинг-фактора (ХРФ) у дванадцятипалій кишці. ХРФ вивільняє холецистокінін, який стимулює панкреатичну секрецію і може підвищувати внутрішньопротоковий тиск у пацієнтів з обструкцією. У нормі панкреатичний трипсин забезпечує денатурацію ХРФ, що обмежує вивільнення холецистокініну з подальшим зменшенням секреції ПЗ. У разі ХП через пошкодження ацинарних клітин зменшується секреція панкреатичного трипсину, що призводить до недостатньої денатурації ХРФ. Пероральне застосування панкреатичних ферментів сприяє більш повній денатурації ХРФ, що зменшує вивільнення холецистокініну.

Ефективність панкреатичних ферментів (панкреатину) в полегшенні болю в пацієнтів із ХП вивчали в 6 рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях. В огляді цих досліджень зазначено, що біль полегшували тільки ферментні препараті у формі таблеток, натомість препарати у формі кишковорозчинних капсул виявилися неефективними (Warshaw A. L. et al, 2017).

Відповідно до Міжнародних консенсусних рекомендацій з ведення болю при ХП (IAP-APA-JPS-EPC, 2017), призначення панкреатичних ферментів може бути першою лінією терапії для полегшення болю в пацієнтів із цією патологією. Ферментні препарати слід застосовувати у високих дозах 4 рази на добу.

Окислювальний стрес є одним із механізмів запалення при ХП, що обґрунтовує використання антиоксидантів. Позитивний ефект антиоксидантів (β-каротину, вітамінів С та Е, метіоніну) в пацієнтів із ХП було продемонстровано в трьох метааналізах рандомізованих контрольованих досліджень (Ahmed U. et al., 2014; Zhou D. et al., 2015; Talukdar R. et al., 2015).

Застосування аналгетиків при ХП має відповідати принципам «сходинок полегшення болю» Всесвітньої організації охорони здоров’я. Цей підхід передбачає послідовне призначення препаратів з більш потужною знеболювальною активністю до досягнення полегшення болю з одночасним моніторингом і коригуванням побічних ефектів. Лікування зазвичай розпочинають із парацетамолу з огляду на його відносну безпеку. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів загалом слід уникати через їх гастроінтестинальну токсичність, тим більше що пацієнти з ХП вже мають схильність до утворення пептичних виразок.

Допоміжні аналгетики представлені широкою групою препаратів, які розроблялися для лікування небольових станів; це антидепресанти, антиконвульсанти (габапентиноїди), анксіолітики та кишкові спазмолітики (наприклад, отилонію бромід).

Пероральний трамадол у пацієнтів із ХП забезпечує такий же рівень аналгезії, як і морфін, але є більш безпечним щодо гастроінтестинальних побічних ефектів (Wilder-Smith C.H. et al., 1999).

Аналоги соматостатину пригнічують панкреатичну секрецію і теоретично можуть полегшувати біль завдяки зменшенню тиску в протоках ПЗ, проте дані щодо їх ефективності не є переконливими.

У дуже тяжких випадках можливе застосування кетаміну, клонідину, бензодіазепіну, антипсихотиків та канабіноїдів (IAP-APA-JPS-EPC, 2017).

Кандидатами на ендоскопічну терапію як першу лінію лікування больового синдрому є пацієнти з дистальною обструкцією головної панкреатичної протоки (одиничний конкремент та/або одинична стриктура в головці ПЗ) і ранньою стадією захворювання. Ендоскопічну терапію можна поєднувати з екстракорпоральною ударно-хвильовою літотрипсією (за наявності великих, >4 мм, обструктивних конкрементів) та зі стентуванням панкреатичної протоки (в разі стриктури головної панкреатичної протоки, яка спричинила значну дилатацію проксимального відділу протоки).

Залежно від морфологічних змін ПЗ і тяжкості больового синдрому можуть здійснюватися часткова резекція ПЗ, декомпресія панкреатичної протоки або комбіновані втручання. Ефективність тотальної панкреатектомії як первинного хірургічного підходу поки вивчається.

Як методи резерву можуть застосовуватися інвазивні процедури, як-от торакоскопічна спланхнічна денервація, блокада черевного сплетіння, стимуляція спинного мозку і транскраніальна магнітна стимуляція.

Недостатність екзокринної функції

Зовнішньосекреторна недостатність ПЗ (ЗНПЗ), присутня більш ніж у 50% пацієнтів із ХП, характеризується неадекватною секрецією травних ферментів і бікарбонату, що порушує перетравлення, всмоктування та метаболізм нутрієнтів. ЗНПЗ зазвичай розвивається через 5-10 років після встановлення діагнозу ХП, найчастіше в пацієнтів, у яких ХП асоційований з курінням і вживанням алкоголю. Клінічно ЗНПЗ проявляється стеатореєю (часто без діареї), втратою ваги і порушенням харчування. Тривала мальабсорбція жирів може призводити до дефіциту жиророзчинних вітамінів (А, D, Е, K), кальцію, магнію, цинку, тіаміну і фолієвої кислоти. Ризик остеопорозу в пацієнтів із ХП втричі вищий порівняно з таким у загальній популяції. Дві третини пацієнтів із ХП мають остепороз чи остеопенію. Отже, визначення мінеральної щільності кісток є обов’язковим в усіх хворих на ХП.

У пацієнтів із ЗНПЗ спостерігаються низькі рівні фекальної еластази (<200 мкг/г) і сироваткового трипсину (<20 нг/мл). Сироватковий трипсиноген для діагностики ЗПНЗ застосовувати не рекомендується через низьку чутливість.

Основою лікування ЗНПЗ є замісна ферментна терапія. Сучасні препарати панкреатину представлені, зокрема, таблетками, вкритими кишковорозчинною оболонкою, а також капсулами з кишковорозчинними мікротаблетками, які дозуються за вмістом ліпази. Початковою дозою є 40 000-50 000 МО ліпази з кожним прийомом їжі і половина цієї дози під час перекусів. Якщо симптоми ЗНПЗ зберігаються, можна підвищити дозу до 90 000 МО з кожним прийомом їжі, а також додати інгібітор протонної помпи з огляду на порушення секреції бікарбонатів при ХП. Дієта з низьким умістом жирів для зменшення стеатореї не рекомендується через ризик погіршення асоційованих із ЗНПЗ втрати ваги й дефіциту жиророзчинних вітамінів.

Недостатність ендокринної функції

Діабет унаслідок хвороби ПЗ називають панкреатогенним, або цукровим діабетом (ЦД) 3с типу. У популяції хворих на діабет частка пацієнтів із ЦД 3с типу становить до 10%.

Діабет розвивається більш ніж у половини пацієнтів з ХП через повну втрату острівців (не тільки β-клітин, як при ЦД 1 типу) і без вираженої резистентності до інсуліну (як при ЦД 2 типу). Діагноз діабету в пацієнтів із ХП встановлюють за тими ж критеріями, що й інші типи діабету: глюкоза плазми натще ≥126 мг/дл, результати 2-годинного тесту на толерантність глюкози >200 мг/дл, HbA1c ≥6,5%. Тестування рекомендовано проводити раз на рік.

Унікальними характеристиками пацієнтів із ЦД 3с типу є втрата контррегуляторних гормонів, як-от глюкагон і панкреатичний поліпептид, і підвищена чутливість до гіпоглікемії. Діабет 3с типу також значно підвищує ризик розвитку вторинного раку ПЗ. Асоційована мальабсорбція, зумовлена ЗНПЗ, призводить до підвищеного вивільнення кишкових гормонів, зокрема глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1); отже, ефективність інсулінових секретагогів (похідні сульфонілсечовини) й інкретинів є дуже низькою. Тіазолідиндіони застосовувати не рекомендовано через значні побічні ефекти (переломи, затримка рідини, застійна серцева недостатність). Препаратом першої лінії в пацієнтів із ЦД 3с типу є метформін, який використовують не тільки і не стільки для покращення контролю глікемії, а передусім для профілактики аденокарциноми ПЗ.

Якщо після 6 міс лікування метформіном з титрацією дози контроль глікемії залишається недостатнім, пацієнта рекомендовано направити до ендокринолога.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (453), квітень 2019 р

Матеріали по темі

Авторы: С.М. Ткач, д. мед. н., профессор, Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев 03.11.2020 Статья в формате PDF Под понятием «диарея» обычно рассматривается учащенное опорожнение кишечника (как правило, чаще 4 раз в день) с изменением характера каловых масс.  Критериями диареи является стойкое повышение содержания жидкости в испражнениях с 60-75% до 85-90% или увеличение их массы – до более 200 г в сутки на фоне западной […]

Авторы: О. Шайтофф(1), д. мед. н., А.С. Чіфу(2), д. мед. н., Дж.Д. Ніфоратос(3), д. мед. н., (1) Жіноча лікарня Брігама, м. Бостон, Массачусетс; (2) Університет Чикаго, м. Чикаго, Іллінойс; (3) Лікарня Джонса Хопкінса, м. Балтімор, Меріленд, США 27.10.2020 Автори даного гайдлайну зосередили свою увагу на рекомендаціях, які дозволять покращити якість допомоги у пацієнтів із гострим панкреатитом і зменшити ризики […]

Авторы: T.B. Gardner, D.G. Adler, C.E. Forsmark і співавт. 09.10.2020 Історично хронічний панкреатит (ХП) визначали як незворотний запальний стан підшлункової залози (ПЗ), що спричиняє екзо- й ендокринну дисфункцію різного ступеня вираженості. Проте нещодавно парадигма змінилася й акцент у діагностиці змістився на раннє виявлення патологічного процесу, що лежить в основі цього захворювання, а в лікуванні – […]

09.10.2020 Стаття у форматі PDF Організм людини споконвіку перебуває в тісному симбіозі з кишковою мікрофлорою. Мікробіом людського кишечнику являє собою унікальне поєднання мікроорганізмів, невидима присутність яких опосередковує низку важливих функцій; відхилення в його складі підвищує ризик виникнення різноманітних патологічних станів: алергічних й автоімунних захворювань, цукрового діабету, ожиріння тощо. Проте насамперед порушення мікробіому впливають на стан і […]

Авторы: Н. Szajewska, A. Guarino, I. Hojsak та ін. 28.07.2020 Стаття у форматі PDF Оновлені рекомендації ESPGHAN-2020 Робоча група (РГ) з питань пре- та пробіотиків Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та нутриціології (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) у 2020 році розробила оновлені рекомендації щодо застосування пробіотиків при гострому гастроентериті (ГГЕ) у раніше здорових немовлят і дітей. Ці рекомендації не стосуються дітей […]

Авторы: С.М. Ткач, д. мед. н., профессор, Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев 19.07.2020 Анемия является очень распространенным диагнозом как у мужчин, так и у женщин, а дефицит железа (ДЖ) – наиболее частая причина анемии во всем мире. В США в 1999-2000 гг. 2% мужчин в возрасте 16-69 лет, 12% женщин в возрасте 12-49 лет и 9% женщин в возрасте 50-69 лет страдали ДЖ, 4% женщин в возрасте […]

Авторы:С.М. Ткач, д. мед. н., професор, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України, А.Е. Дорофєєв, д. мед. н., професор, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ 19.07.2020   Стаття у форматі PDF Диспепсія – це один з найбільш поширених симптомокомплексів, що зустрічаються в практиці внутрішньої медицини. Диспепсія є глобальною проблемою, проте її розповсюдженість суттєво відрізняється в різних регіонах. Систематичні огляди свідчать, що симптоми диспепсії […]

Авторы:С.М. Ткач, д. мед. н., профессор, Ю.Г. Кузенко, д. мед. н., профессор, А.Э. Дорофеев, д. мед. н., профессор, И.Н. Скрипник, д. мед. н., профессор, Н.В. Харченко, член-корреспондент НАМН Украины, д. мед. н., профессор, Г.Д. Фадеенко, д. мед. н., профессор, Ю.М. Степанов, д. мед. н., профессор, А.Е. Гриднев, д. мед. н. 17.07.2020   Одним из главных достижений медицины за последние годы стало установление роли кишечной микробиоты (КМ) человека в организме при различных патологиях и в норме. Клинический интерес к этой теме вырос после официального признания принципиально нового […]

Авторы: ­Річард Хант, професор гастроентерології Університету МакМастер (Канада) 09.07.2020 Стаття у форматі PDF Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) щороку застосовують понад 30 млн людей у світі.  Проте ефективне та доступне лікування болю й запалення дається ціною небажаних ефектів. Серед основних побічних наслідків – ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), як-от гастрит, виразки, перфорації та кровотечі, в т. ч. небезпечні для життя. З огляду на масштаби проблеми НПЗП-індукованої […]

20.06.2020 Статья в формате PDF 27 июня отмечается Всемирный день микробиома. Это событие учреждено для привлечения общественного внимания к научным исследованиям микробиома, повышения осведомленности о живом и разнообразном мире микроорганизмов. Влияние микробиома на состояние органов и систем является одним из интереснейших направлений медицинской науки. Вопросы о роли микробиома в организме человека мы задали ведущему украинскому эксперту в области […]