Хронічні захворювання печінки: сучасні можливості медикаментозної корекції симптомів

15.11.2020

Стаття у форматі PDF

24-25 вересня у форматі онлайн відбувся XII Український гастроентерологічний тиждень, у рамках якого значна увага традиційно була приділена актуальним клінічним проблемам сучасної гепатології. У численних виступах зарубіжні та вітчизняні вчені розглянули практичні аспекти лікування пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки (ХЗП) з акцентом на покращення якості життя, котра (як добре відомо) значно залежить від можливості зменшити вираженість їхніх клінічних проявів.

Хронічні захворювання печінки: сучасні можливості медикаментозної корекції симптомівДиректор Інституту захворювань травної системи, керівник Центру аналітики медичних даних Китайського університету Гонконга, доктор медицини, професор Грейс ­Лаі-Хунг Вонг (Grace Lai-Hung Wong) присвятила свій виступ такій надзвичайно поширеній у популяції патології печінки, як неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), та її тісному зв’язку з підвищенням ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ):

– За даними останніх обстежень населення методом ультра­сонографії, поширеність НАЖХП у популяції вже сягає приблизно 30% (Li et al., 2019). Природний перебіг НАЖХП, як відомо, характеризується розвитком із часом прогресивного фіброзу та цирозу печінки (ЦП), а в низці випадків – і гепатоцелюлярної карциноми. Крім цього, НАЖХП пов’язана з наявністю великої кількості метаболічних факторів ризику (дисліпідемія, гіперінсулінемія, інсуліно­резистентність, оксидативний стрес тощо), що зумовлюють розвиток у цих пацієнтів ССЗ. Установлено, що пацієнти з НАЖХП мають достовірно вищий 10-річний ризик розвитку серцево-судинних подій і значущу ендотеліальну дисфункцію (Villanova et al., 2005), а також вираженіший кальциноз коронарних артерій порівняно з особами без цієї патології (Kim et al., 2012). Згідно з даними огляду низки ультрасонографічних досліджень, у хворих із НАЖХП виявляють більшу товщину комплексу інтима-­медіа сонних артерій (Sookian et al., 2008), яка є установленим маркером серцево-­судинного ризику. Отже, узагальнений аналіз наявних на сьогодні даних переконливо свідчить про те, що НАЖХП є надзвичайно важливим предиктором розвитку ССЗ, негативний прогностичний вплив якого є навіть більшим, аніж у таких факторів, як похилий вік, рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності та куріння (Hamagouchi et al., 2007). Також НАЖХП дуже тісно патогенетично пов’язана з інсулінорезистентністю. За даними наших досліджень, для пацієнтів із НАЖХП характерні вищі рівні постпрандіальної глікемії, а також інсуліну в крові порівняно з особами без цієї патології.

Під час ведення пацієнта з НАЖХП і стабільним ССЗ насамперед слід сконцентруватися на управлінні факторами ризику на тлі прийому статинів та антитромбоцитарної терапії, що наразі є наріжним каменем лікування кардіологічних хворих. За показаннями проводиться планова реваскуляризація міокарда. Лікування самої НАЖХП є комплексним, але на кожній стадії її перебігу потрібна поведінкова терапія, спрямована на зміну стилю життя та харчування, насамперед на зниження маси тіла пацієнта (при морбідному ожирінні користуються методиками баріат­ричної хірургії). Медикаментозне лікування показане хворим із неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ) і пов’язаним із ним ЦП. На цьому етапі активно вивчаються можливості застосування у фармакотерапії НАСГ багатьох (як уже відомих, так і новітніх) лікарських засобів із різними механізмами дії (вітамін Е, піоглітазон, ліра­глутид, обетихолева кислота, елафібранор, ценікривірок, селонсертиніб). Окрім того, останніми роками у світлі концепції про вісь взаємодії між печінкою та головним мозком, яка пояснює зміни нейронної активності потужною продукцією в печінці та вивільненням у кровоток низки прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-6, ФНП-α тощо), дедалі більше значення має корекція цент­ральних клінічних проявів НАЖХП і НАСГ – порушень настрою та патологічної втоми. Це цілком обґрунтовано з клінічного погляду, адже при обстеженнях за Шкалою оцінки впливу втоми пацієнти з НАЖХП демонструють результати, аналогічні таким у хворих із такою тяжкою патологією печінки, як первинний біліарний цироз (ПБЦ). Гепатогенна втома негативно впливає на якість життя пацієнтів і знижує їх повсякденну активність. Наразі в розпорядженні гепатологів є гепато­протектор на основі S-аденозил­метіоніну (SAM) – ендогенного метаболічно активного метаболіту метіоніну, що синтезується в організмі людини та є ­попередником у ­синтезі потужного антиоксиданту глутатіону, а також у синтезі цистеїну, глутатіону, таурину, сульфатів, коензиму А. Завдяки цьому SAM відіграє важливу роль у процесах антиоксидантного захисту та детоксикації, збільшенні розчинності жовчних кислот, синтезі стероїдів, мукополісахаридів, ацетил­холіну та жовчних кислот.

Згідно з даними наукових досліджень, до можливих механізмів дії SAM при НАЖХП належать:

  • підвищення рівня глутатіону;
  • участь у біохімічних реакціях, які спричиняють елімінацію тригліцеридів;
  • індукція синтезу ІЛ-10 і супресія ФНП-α;
  • інгібування апоптозу;
  • підвищена експресія фарнезоїдних Х-рецепторів.

В експериментальних дослідженнях була переконливо продемонстрована регресія НАСГ на тлі застосування SAM у лабораторних тварин із заблокованим геном метіонін­аденозилтрансферази. Позитивний вплив на перебіг НАЖХП був продемонстрований і в клінічних дослідженнях за участю хворих із цією патологією. Зокрема, під час подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 84 пацієнтів з НАЖХП (Baranovskiy A. et al., 2010) було встановлено, що в разі прийому препарату адеметіоніну дозою 800 та 1200 мг/добу спостерігається швидка (вже через 10 днів) нормалізація рівнів АЛТ у більшості хворих. Під час іншого багатоцентрового обсерваційного випробування (Virukalpattigopalratnam M. P. et al., 2013) також було підтверджено, що у хворих із внут­рішньопечінковим холестазом (ВПХ) на тлі НАЖХП терапія SAM значно зменшує вираженість втоми й таких симптомів, як шкірний свербіж і жовтуха. Здатність SAM значно й досить швидко зменшувати вираженість гепатогенної втоми в пацієнтів із різними ХЗП наразі продемонстрована в декількох клінічних дослідженнях, виконаних гепатологами з різних країн. Наш власний клінічний досвід також свідчить про сприятливі результати застосування адеметіоніну у хворих із такою патологією печінки, як НАЖХП, медикаментозний та ідіопатичний ВПХ, гострий і хронічний гепатит (у т. ч. алкогольний), ЦП.

Хронічні захворювання печінки: сучасні можливості медикаментозної корекції симптомівКерівник відділу вивчення захворювань органів травлення та їх коморбідності з неінфекційними захворюваннями, директор ДУ «Нацiональний iнститут терапії iм. Л. Т. Малої НАМН України» (м. Харків), доктор медичних наук, професор ­Галина ­Дмитрівна ­Фадєєнко докладно розглянула клінічну проблематику втоми як неспецифічного симптому захворювань печінки:

– Під утомою розуміють відчуття утруднення при виконанні фізичної та/або розумової роботи. Більшість захворювань внутрішніх органів супроводжується т. зв. патологічною втомою. На відміну від побутової втоми, що пов’язана з фізичним навантаженням і минає після відпочинку, патологічна втома на тлі хронічної соматичної патології означає неспроможність виконувати рутинну роботу протягом ≥6 міс; при цьому вона не залежить від фізичного навантаження та прогресує з часом.

ХЗП супроводжуються емоційними порушеннями різного ступеня вираженості в 60-85% випадків. При цьому саме патологічна втома є найпоширенішим неспецифічним симптомом ХЗП; вона є дуже частим «супутником» НАЖХП, алкогольної хвороби печінки, вірусного гепатиту С, первинного склерозувального холангіту та ПБЦ. Гепатогенна втома істотно погіршує якість життя та повсякденну активність хворих на ХЗП через зменшення фізичної активності, погіршення сімейних відносин і зниження працездатності. Характерно, що вираженість гепатогенної втоми далеко не завжди корелює зі ступенем тяжкості основ­ної патології та ступенем ураження печінки.

Патофізіологічні ланки появи гепатогенної втоми включають як центральний (змінена нейротрансмісія), так і периферичний компонент (накопичення лактату та ­гіперамоніємія). З огляду на останні наукові дані при захворюваннях печінки посилюється продукція запальних цитокінів (ФНП-α, ІЛ-1β, ІЛ-6), які можуть активувати аферентні нервові закінчення блукального нерва та формувати нейронні сигнали, що передаються через спинний мозок у головний і можуть змінювати нейротрансмісію. Крім того, вироблені в печінці запальні цитокіни можуть потрапляти до головного мозку через певні ділянки гематоенцефалічного бар’єра та сприяти продукції вторинних сигнальних месенджерів й активації мікроглії. Зміни нейротрансмісії (особливо на рівні базальних гангліїв) впливають на нейронні шляхи, що мають вирішальне значення для регуляції мотиваційної поведінки, тобто порушення передачі сигналів нейронними шляхами прямо пов’язано з розвитком цент­ральної гепатогенної втоми.

Поведінкові та нейропсихічні розлади при захворюваннях печінки можуть бути зумовлені порушенням процесів дезамінування – зниженням синтезу сечовини та глутаміну в печінці, що спричиняє підвищення концентрації аміаку в крові (Hassinger D. et al., 1990; Kaiser S. et al., 1988) при стеатозі та ЦП будь-якої етіології. Саме порушення процесів дезамінування та гіперамоніємія є причинами розвитку печінкової енцефалопатії (ПЕП), у т. ч. мінімальної (Elwir S., Rahimi R., 2017), під якою (відповідно до клінічних критеріїв West Heaven) розуміють психометричні й нейропсихологічні зміни, що виявлені при тестуванні швидкості психомоторної реакції / виконавчих функцій, або нейрофізіологічні зміни без клінічних ознак змін психіки. Виявлення нейропсихіатричних розладів і ПЕП проводиться за допомогою низки стандартних шкал та опитувальників. Зокрема, оцінка втоми при ХЗП проводиться за допомогою Шкали оцінки втоми (Fatigue Assessment Scale), опитувальника оцінки щоденної активності PMOMIS-HAQ (Patient Reported Outcome Measures Health Assessment Questionnaire) тощо.

Що стосується лікування гепатогенної втоми, то воно залишається дискусійним питанням. З одного боку, втома як неспецифічний симптом на практиці в більшості випадків не підлягає цілеспрямованій діагностиці та не є причиною госпіталізації чи втрати працездатності. Лікарі сподіваються на усунення симптому при стандартному лікуванні основного захворювання. З іншого боку, висока поширеність гепатогенної втоми, її негативний вплив на якість життя пацієнтів із ХЗП, відсутність впливу на неї базисного лікування ПЕП зумовлюють те, що вона лише посилюється. Проведені протягом попередніх років дослідження довели, що антидепресанти, антиоксиданти й урсодезоксихолева кислота, на жаль, не чинять істотного впливу на вираженість гепатогенної втоми.

Водночас відомо, що більшість ХЗП супроводжується дефіцитом ендогенного адеметіоніну, котрий може спричиняти розвиток і посилення втоми за рахунок порушення синтезу нейромедіаторів, зумовленого зниженням активності реакцій трансметилювання. Саме тому на сьогодні як один із найперспективніших препаратів у лікуванні та профілактиці гепатогенної втоми й астенії розглядається адеметіонін (­Гептрал®). Як відомо, адеметіонін являє собою плейотропну молекулу, гепатоцелюлярна концент­рація котрої впливає на різні патофізіологічні процеси, в т. ч. на окислювальний стрес, мітохондріальну дисфункцію, гепатоцелюлярний апоптоз і навіть злоякісну транс­формацію. Екзогенний адеметіонін (­Гептрал®) пригнічує продукцію ФНП-α, підвищує рівні протизапального ІЛ-10 у макрофагах, модулює експресію генів, які кодують утворення медіаторів запалення. Характеристики адеметіоніну (­Гептрал®) зумовлюють його ефективність у лікуванні гепатогенної втоми, а його додаткові нейропротективні ефекти забезпечують переваги порівняно з іншими гепато­протекторами. Нещодавно опублікований огляд 16 робіт з оцінки впливу адеметіоніну (­Гептрал®) у пацієнтів із різними ХЗП (за участю понад 3230 хворих) засвідчив, що на тлі його застосування відзначалося поліпшення когнітивної функції, зменшення чи взагалі усунення втоми, а також нормалізація сну. У реальній клінічній практиці адеметіонін може застосовуватися досить тривало, адже він характеризується високим профілем безпеки.

Отже, незалежно від шляху введення адеметіонін (­Гептрал®) є ефективним у лікуванні гепатогенної втоми (астенії) як при короткотривалому, так і довготривалому застосуванні в складі комплексної терапії різних захворювань печінки, в т. ч. ВПХ.

Підготувала Інга Боброва

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (488), 2020 р.

Матеріали по темі

22.11.2020 Депресія – ​поширений гетерогенний стан із хронічним та рецидивним перебігом, який часто спостерігається в умовах первинної ланки медичної допомоги. Сімейні лікарі, терапевти, педіатри нерідко стикаються із проблемами діагностики й лікування депресії. До вашої уваги представлено огляд статті P. Ramanuj et al., опублікованої у виданні BMJ (2019; 365: l835), де на підставі доказових даних охарактеризовано […]

10.11.2020 Статья в формате PDF Весной этого года эксперты ВОЗ представили руководство для оценки статуса железа в организме, а также мониторинга и анализа эффективности лечебных мероприятий по нормализации баланса железа на основании определения уровня ферритина. Ключевые слова: статус железа, анемия, перегрузка железом, ферритин, железосодержащие добавки, маркеры воспалительного процесса. Железо является исключительно важным микроэлементом, играющим большую роль в транспорте кислорода, синтезе ДНК […]

Авторы: С.М. Ткач, д. мед. н., профессор, Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев 03.11.2020 Статья в формате PDF Под понятием «диарея» обычно рассматривается учащенное опорожнение кишечника (как правило, чаще 4 раз в день) с изменением характера каловых масс.  Критериями диареи является стойкое повышение содержания жидкости в испражнениях с 60-75% до 85-90% или увеличение их массы – до более 200 г в сутки на фоне западной […]

Авторы: G. Hindricks, T. Potpara, N. Dagres і співавт. 01.11.2020 Стаття у форматі PDF Складність фібриляції передсердь (ФП) як захворювання зумовлює важливість багатогранного та мультидисциплінарного підходу до ведення пацієнтів із таким станом й активного їх залучення до контролю хвороби. Протягом останніх років у діагностиці та лікуванні ФП відбувся значний прогрес, який відображено в цьому виданні рекомендацій. Основні поняття ФП являє собою надшлуночкову тахіаритмію з некоординованою електричною активністю передсердь та їх неефективними […]

01.11.2020 Стаття у форматі PDF Фібриляція передсердь (ФП) є найпоширенішою стійкою аритмією, в Європі та США її діагностують у кожного четвертого дорослого середнього віку. На відміну від шлуночкових аритмій ФП безпосередньо не загрожує життю. Проте гострі порушення гемодинаміки, спричинені ФП, а також мозковий інсульт й інші тромбоемболічні ускладнення є причиною госпіталізацій, інвалідизації та смерті пацієнтів. […]

Авторы: S. Kaur, H. Larsen, A. Nattis, США 30.10.2020 Скарги, пов’язані з очима, становлять 2-3% усіх звернень до лікаря первинної медичної допомоги [1]. Сімейні лікарі повинні вміти розпізнавати захворювання очей, які можуть призвести до втрати зору, та своєчасно скерувати пацієнта до офтальмолога [2]. Майже 50% випадків припадає на кон’юнктивіт, хворобу сухого ока й абразію рогівки [3]. […]

04.08.2020 Читати статтю на сайте Клінічна іммунологія. Алергологія. Інфектологія Актуальна тема: Коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19)

04.08.2020   (Перегляд 25.06.2020) Рекомендації IDSA щодо лікування та ведення пацієнтів з COVID-19 Adarsh Bhimraj, Rebecca L. Morgan, Amy Hirsch Shumaker, Valery Lavergne, Lindsey Baden, Vincent Chi-Chung Cheng, Kathryn M. Edwards, Rajesh Gandhi, Jason Gallagher, William J. Muller, John C. O’Horo, Shmuel Shoham, M. Hassan Murad, Reem A. Mustafa, Shahnaz Sultan, Yngve Falck-Ytter Рекомендація 1. Гідроксихлорохін/хлорохін рекомендовано […]

Авторы: Jiri Beran, професор, кафедра тропічної медицини і медицини подорожей та імунізації Інституту післядипломної освіти в м. Прага, Чеська Республіка 04.08.2020 Стаття в форматі PDF Відповіді на часті питання медичних працівників 24-26 квітня, у рамках робочої програми Першого міжнародного on-line конгресу «Pandemic STOP», було заслухано доповідь професора Жирі Берана, завідувача кафедри тропічної медицини і медицини подорожей та імунізації Інституту післядипломної освіти в Празі, директора […]

04.08.2020   Не так давно Міжнародний комітет з питань таксономії вірусів (International Committee on Taxonomy of Viruses; ICTV) [1] оголосив про появу нового штаму коронавірусу людини (SARS-CoV-2), що спричинює інфекційне захворювання, яке Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) іменувала «коронавірусною хворобою 2019» (COVID-19) [2]. Американський Центр з контролю та профілактики захворювань (Centers for Disease Control and […]