Неврологічні ускладнення COVID-19 і противірусний імунітет: яка роль вітамінів групи В?

26.11.2020

Стаття у форматі PDF

Останнім часом з’являється все більше повідомлень, що інфекція SARS-CoV-2 пов’язана з тяжкими неврологічними та психіатричними розладами, як-от метаболічна енцефалопатія, епілептичні напади, ішемічно-гіпоксичні пошкодження, когнітивні порушення тощо [1-8]. Ті чи інші неврологічні симптоми виникають у кожного другого хворого, поява цих симптомів асоціюється зі значною захворюваністю та смертністю, а віддалені наслідки наразі невідомі [9, 10]. Для попередження цих ускладнень було запропоновано використовувати вітаміни групи В із нейротропними властивостями (В1, В6, В12); ці вітаміни також відіграють важливу роль у противірусному імунітеті [11].

Неврологічні ускладнення COVID-19

Імовірні нейроінвазивні механізми SARS-CoV-2. Вірусам притаманні нейроінвазивні та нейротропні властивості, які дозволяють їм проникати в центральну нервову систему (ЦНС) й інфікувати нейрони [12-14]. У деяких випадках це може призводили до розвитку неврологічних ускладнень. Останні, зокрема, описані для інфекцій, зумовлених респіраторно-синцитіальним вірусом, вірусами кору та грипу [15].

Коронавіруси, які спричиняють захворювання в людей, загалом є нейроінвазивними, про що свідчить виявлення коронавірусної РНК у зразках головного мозку. Потенційними механізмами потрапляння SARS-CoV-2 у ЦНС є безпосередня інвазія нейронів ольфакторного епітелію й ольфакторної цибулини, проникнення інфікованих моноцитів і макрофагів крізь гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), взаємодія вірусу з ангіотензинперетворювальним рецептором 2 типу (АСЕ2) на ендотеліальних клітинах ГЕБ, а також транссинаптична передача між нейронами периферичної та центральної нервової системи (ЦНС) [15]. За повідомленнями, вірус може визначатися в спинномозковій рідині, при цьому дослідження зразків із носоглотки може бути негативним.

Артеріальна гіпертензія, частий супутній розлад у пацієнтів із COVID-19, може порушувати цілісність ГЕБ і таким чином підвищувати ризик асоційваних із вірусом церебральних пошкоджень [16, 17]. Нестача кисню внаслідок ураження легень зумовлює поліорганну недостатність із залученням головного мозку [18].

SARS-CoV-2 може пошкоджувати нейрони опосередковано із залученням імунної системи людини. У пацієнтів із COVID-19 і неврологічними ускладненням розвивається так званий цитокіновий шторм, спричинений надмірною реакцією Т-лімфоцитів і високими рівнями прозапальних цитокінів, зокрема ­інтерлейкінів (IL) 1β, IL-6, гранулоцитарного й ­гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора, CXCL10, MCP-1 тощо [19, 20]. У ЦНС головним джерелом прозапальних цитокінів, а також оксиду азоту, простагландину Е2 й активних форм кисню є мікроглія, яка експресує рецептори АСЕ2 [21]. SARS-CoV-2 зв’язується з АСЕ2 і порушує відповідні сигнальні шляхи, що викликає надмірну запальну відповідь [22]. Крім того, ­SARS-CoV-2 інфікує мієлоїдні клітини та маніпулює вродженою імунною системою, що полегшує проникнення вірусу в інші тканини [23]. Віддалені наслідки COVID-19 можуть бути пов’язані з інфікованими лейкоцитами, які відіграють роль резервуару вірусу [24].

Неврологічні ускладнення COVID-19 можуть бути зумовлені самою інфекцію або мати неінфекційну патофізіологію. На сьогодні отримані свідчення, що SARS-CoV-2 може бути залучений у розвиток енцефалопатії, енцефаліту, менінгіту, гострого дисемінованого енцефаломієліту, судомних нападів, інсульту, нейром’язових розладів (синдрому Гієна-Барре, полінейропатії, парезів, атаксії) [25-63]. Систематичний огляд із мета­аналізом показав, що серед тяжких неврологічних ускладнень COVID-19 найчастішим і таким, що асоціюється з найвищою летальністю (25,6%), є інсульт [64].

За даними Kayle та співавт., аносмію (втрату нюху) мали 73% пацієнтів до встановлення діагнозу COVID-19, при цьому анос­мія була першим проявом захворювання в 26% пацієнтів [65]. Британське дослідження показало, що другим (після аносмії) за поширеністю неврологічним проявом COVID-19 є порушення психічного стану, котрі нагадують такі при енцефалопатії, енцефаліті або первинних психічних розладах і частіше спостерігаються у більш молодих пацієнтів [66]. Частими неврологічними симптомами, які супроводжують COVID-19, також є гіпогевзія/дисгевзія, запаморочення, головний біль, порушення свідомості [66-69].

Загалом довготривалі наслідки COVID-19 у вигляді патологічної втоми, когнітивних розладів, головного болю, депресії, які зберігаються протягом декількох місяців після одужання, спостерігаються в кожного третього пацієнта, найчастіше в осіб віком 30-60 років [70]. Наразі тривають дослідження з вивчення більш віддалених ускладнень COVID-19, як-от деменція, хвороба ­Паркінсона, інші нейродегенеративні й демієлінізуючі захворювання.

Нейротропні вітаміни групи В

Імунна функція

Неврологічні ускладнення COVID-19 і противірусний імунітет: яка роль вітамінів групи В?Дотепер немає схвалених препаратів і загальнодоступних вакцин проти вірусу ­SARS-CoV-2, тож профілактика COVID-19, крім протиепідемічних заходів, має включати адекватне та збалансоване харчування для забезпечення нормального функціонування організму і посилення імунітету. Мікронутрієнти, передусім вітамін D і магній, привернули значну увагу під час пандемії завдяки їхнім імуномодулювальним властивостям [71-75]. Низькі рівні вітаміну D зумовлюють коагулопатію, пригнічують імунну систему з розвитком лімфоцитопенії, а також асоціюються з підвищеною смертністю в пацієнтів із COVID-19 [76-79]. Так само дефіцит вітамінів деяких групи В може суттєво погіршувати функціонування клітин й імунну функцію, посилювати запалення внаслідок ­гіпергомоцистеїнемії [80, 81]. Роль вітамінів В1, В2 та В12 у протидії інфекції ­SARS-CoV-2 представлена на рисунку.

Вітамін В1 (тіамін) здатен покращує імунну функцію і знижує ризик розвитку цукрового діабету (ЦД) 2 типу, кардіоваскулярних захворювань, вікових розладів, хронічної хвороби нирок, раку, психічних порушень і нейродегенеративних захворювань [82]. Дефіцит тіаміну погіршує роботу кардіоваскулярної системи, спричиняє нейрозапалення, підвищує рівень системного запалення і призводить до патологічних антитільних відповідей [83]. Оскільки антитіла й Т-лімфоцити є необхідними для елімінації SARS-CoV-2, дефіцит тіаміну може викликати неадекватне вироблення антитіл із тяжчими симптомами. Отже, достатні рівні тіаміну можуть сприяти адекватній імунній відповіді на інфекцію SARS-CoV-2. Крім того, симптоми COVID-19 дуже нагадують такі гірської хвороби й високогірного набряку легень [84]. Для попередження цих станів часто застосовується азетазоламід, який шляхом пригнічення карбоангідорази підвищує рівні кисню в крові. Тіамін також діє як інгібітор карбоангідрази [85]; відтак, адекватні дози тіаміну, призначені на ранніх стадіях COVID-19, можуть зменшити гіпоксію та потребу в госпіталізації.

Піридоксаль-5’-фосфат (П5Ф) є активною формою вітаміну В6 (піридоксину) й есенціальним кофактором у багатьох запальних шляхах; його дефіцит призводить до імунної дисрегуляції [86-90]. При хронічних запальних станах концентрація П5Ф зворотно корелює з плазмовими рівнями фактора некрозу пухлини (TNF) та IL-6 [91]. Низькі рівні П5Ф властиві пацієнтам із ЦД 2 типу й кардіоваскулярними захворюваннями, особам похилого віку, тобто групам ризику тяжчих наслідків COVID-19 [92-94]. У хворих на COVID-19 також визначають порушену імунну відповідь і підвищений ризик коагулопатії. У нещодавно опублікованій статті канадські дослідники зазначають, що призначення піридоксину може зменшувати симптоми COVID-19 завдяки регуляції імунної відповіді, зниженню рівня прозапальних цитокінів, підтриманню цілісності епетеліального бар’єру й попередженню гіперкоагуляції [95]. Насправді ще три десятиліття тому було встановлено, що П5Ф зменшує порушення агрегації тромбоцитів й утворення тромбу [96]. Нещодавно дослідники з Університету Вікторія (Австралія) повідомили, що вітамін В6 підвищує рівні IL-10 – потужного протизапального й імуносупресивного цитокіна, здатного деактивувати макрофаги й моноцити, пригнічувати антигенпрезентуючі клітини й Т-лімфоцити [97]. У пацієнтів із COVID-19 часто спостерігають надмірні відповідь Т-лімфоцитів і секрецію прозапальних цитокінів [98-103]. Отже, піридоксин може зменшувати цитокіновий шторм і запальні пошкодження органів у пацієнтів із COVID-19.

Вітамін В12 (ціанокобаламін) є необхідним для утворення еритроцитів, нормального функціонування нервової системи, синтезу мієліну, росту клітин і швидкого синтезу ДНК [104-107]. Активними формами вітаміну В12 є гідрокси-, аденозил- та метилкобаламін. Вітамін В12 діє як модулятор кишкової мікробіоти; за низьких його рівнів збільшується утворення метилмалонової кислоти й гомоцистеїну, що стимулює запалення, утворення активних форм кисню й оксилювальний стрес [108]. Гіпергомоцистеїнемія спричиняє ендотеліальну дисфункцію, активацію тромбоцитів і каскадів коагуляції, мегалобластну анемію, порушення цілісності мієлінової оболонки та зниження імунних відповідей [109-112]. SARS-CoV-2 може втручатися в метаболізм вітаміну В12, порушуючи проліферацію кишкових бактерій. З огляду на це можна припустити, що симптоми дефіциту вітаміну В12, як-от підвищені окислювальний стрес й активність лактатдегідрогенази, гіпергомоцистеїнемія, активація каскадів коагуляції, вазоконстрикція, ниркова та легенева васкулопатія, є пов’язаними з COVID-19 [113, 114]. Крім того, дефіцит вітаміну В12 може призводити до розладів дихальної, шлунково-кишкової та центральної нервової систем [115]. У нещодавньому дослідженні було встановлено, що призначення метилкобаламіну зменшує зумовлені COVID-19 симптоми й ураження внутрішніх органів [116]. Інше клінічне дослідження продемонструвало, що пацієнти з COVID-19, які приймали вітамін В12 (500 мкг), вітамін D (1000 МО) і магній, мали легші симптоми хвороби, рідше потребували оксигенотерапії та госпіталізації до відділення інтенсивної терапії [117].

У нещодавній статті колектив авторів із США, Великої Британії, Австралії й інших країн зазначає, що вітаміни групи В не лише допомагають будувати й підтримувати здорову імунну систему, а й можуть попереджувати COVID-19 і зменшувати симптоми хвороби [118]. Вітаміни групи В модулюють імунну відповідь шляхом зниження рівнів прозапальних цитокінів і надмірного запалення, зменшують порушення дихання та шлунково-кишкові розлади, а також попереджують гіперкоагуляцію, що може покращувати наслідки та скорочувати термін госпіталізації в пацієнтів із COVID-19.

Значимість для нервової системи

Вітамін В1 давно відомий своєю визначною роллю в нормальному функціонуванні нервової системи. Зв’язок між дефіцитом тіа­міну та розвитком фатальних станів, як-от бері-бері (синдром ураження периферичної нервової системи з поліневритом і кардіовас­кулярними проявами) і нейропсихіатричний синдром Верніке-Корсакова (енцефалопатія з психозом), були описані ще в середині ХХ сторіччя [119, 120].

Загалом тіамін є необхідним для багатьох фізіологічних функцій, він бере участь у метаболізмі глюкози, підтриманні функціонування клітинних мембран нейронів, синтезі мієліну й багатьох нейротрансмітерів (ацетилхоліну, серотоніну, γ-аміномасляної кислоти тощо) [121-125]. Однак чи не найважливішою функцію цього вітаміну вважають участь у клітинному енергетичному метаболізмі, де він є кофактором перетворення вуглеводів і допомагає постачати енергію нервовим клітинам [126, 127]. Постійне постачання енергіє є необхідним, оскільки нервові клітини, особливо в головному мозку, споживають її у великій кількості для виконання своїх функцій, але самі не можуть зберігати високоенергетичні сполуки [128]. Якщо говорити докладніше, тіамін робить можливим біохімічні реакції в продукуючих енергію процесах – пентозофосфатному шляху, гліколізі й циклі Кребса. Ці процеси постачають нервовим клітинам енергію у вигляді аденозинтрифосфату (АТФ) або нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (НАДФ), які, своєю чергою, необхідні для численних інших процесів і реакцій у нервах [129-131]. Завдяки цьому тіамін опосередковано забезпечує енергетично витратний синтез нуклеїнових кислот, нейротрансмітерів і мієліну. Оскільки вищезазначені метаболічні шляхи не лише продукують енергію, а й виконують відновлювальну функцію, тіамін також має антиоксидантні, а відтак, протекторні властивості в нервових клітинах [132, 133].

Крім коферментних функцій, тіамін безпосередньо бере участь у нервові стимуляції неферментними шляхами, пов’язаними з втручанням у структуру та функцію клітинних мембран і здатністю регулювати іонні канали [134-137]. Завдяки антиоксидантним властивостям тіамін може попереджувати пошкодження нервових клітин унаслідок гіперглікемії [138, 139].

Оскільки вітамін В1 є необхідним для вироблення енергії (АТФ і НАДФ) і нормального функціонування нервових клітин, його дефіцит може спричиняти пошкодження і загибель нейронів [140]. Неврологічні прояви нестачі тіаміну включають сплутаність свідомості, психомоторну загальмованість, порушення пам’яті й інших когнітивних функцій; ці симптоми також спостерігаються в пацієнтів, які одужали від COVID-19 [141, 142]]. Слід зазначити, що серед пацієнтів із ЦД 2 типу, які є вразливою популяцію щодо тяжчих наслідків COVID-19, поширеність дефіциту вітаміну В1 досягає 98% [143].

Вітамін В6 як кофермент бере участь у понад 140 біохімічних процесах [144-146]. Піридоксин є необхідним для синтезу нейротрансмітерів, зокрема дофаміну, серотоніну й ГАМК [145, 147, 148]. Вважають, що нейропротекторна роль цього вітаміну пов’язана з його здатністю регулювати глутаматергічну систему, тобто рівні ГАМК і глутамату [144, 145, 149]. ГАМК є головним гальмівним нейротрансмітером, і її дефіцит може призводити до тяжких наслідків, як-от судомні напади. У дослідженнях лікування ГАМК або піридоксином знижувало судомну активність [144, 150]. Крім того, призначення піридоксину зменшує ексайтотоксичність нейротоксину домоєвої кислоти [151]. Активна форма вітаміну В6 – П5Ф – є кофактором у синтезі сфінголіпіду, з якого складається мієлінова оболонка нервів.

В умовах дефіцит вітаміну В6 порушується баланс нейротрасмітерів, що проявляється погіршенням когнітивної функції, конвульсивними судомними нападами, депресією та передчасним старінням нейронів. На периферичному рівні виникають тунельні синдроми й сенсорна полінейропатія [144, 145, 152]. Дефіцит вітаміну В6 властивий групам ризику щодо COVID-19 – пацієнтам із ЦД (особливо 1 типу), особам похилого віку, пацієнтам із хронічними системними запальними захворюванням [153-155].

Вітамін В12, крім визначної участі в гемопоезі, також відіграє есенціальну роль у багатьох біохімічних реакціях, які підтримують або відновлюють здоров’я нервової системи [156-161]. Так, ціанокобаламін є необхідним для синтезу ДНК олігодендроцитами та мієліну, забезпечує регенерацію нервів після пошкодження. Крім того, він залучений у метаболізм гомоцистеїну, обмінні реакції у нервах (трансметилювання), вироблення енергії, процеси дозрівання клітин. Рівні ціанокобаламіну впливають на кількість відновленого глутатіону – потужного актиоксиданта, тому нестача цього вітаміну наражає клітини на окислювальний стрес [156].

Дефіцит ціанокобаламіну може маніфес­тувати різноманітними симптомами – від ­легких проявів до станів, які загрожують життю [157-164]. Неврологічними проявами є склероз спинного мозку, поліневрити, нейропатія, мієлопатія, атрофія очного нерву й розлади когнітивної функції, зумовлені порушенням синтезу нейротрансмітерів, ­стоншенням мієлінової оболонки, підвищеним утворенням гомоцистеїну й метилмалонової кислоти. Демієлінізація залучає периферичні й центральні нерви; особливо страждають довгі шляхи білої речовини зад­ніх і латеральних стовпів спинного мозку, які містять сенсорні волокна, але також уражаються рухові волокна. Клінічно це може проявлятися ­симетричною дизестезією, спастичним пара- або тетрапарезом, парестезіями, онімінням кінцівок, труднощами з виконанням повсякденних справ. Дефіцит вітаміну В12 є поширеним серед осіб похилого віку ­(30-40%), що є наслідком мальабсорбції, а також серед пацієнтів із ЦД 2 типу, які приймають метформін [165, 166].

З огляду на виражену нейтротропність вірусу SARS-CoV-2, небезпеку гострих і довготривалих неврологічних ускладнень COVID-19, а також з урахуванням обнадійливих даних пілотних клінічних досліджень застосування вітамінів групи В, передусім нейротропних (В1, В6, В12), було запропоноване як потенційно ефективна, безпечна і доступна стратегія для профілактики та зменшення симптомів інфекції SARS-CoV-2 [11].

Профілактичне або лікувальне призначення нейротропних вітамінів групи В може бути особливо корисним пацієнтам із ЦД 1 і 2 типу й особам похилого віку, які часто мають дефіцит цих вітамінів і є групою ризику щодо тяжких наслідків COVID-19, а також особам молодого віку, в яких найчастіше спостерігають довготривалі неврологічні ускладнення COVID-19.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (489), 2020 р.

Матеріали по темі

07.06.2020 Читати статтю на сайте НейроNews Актуальна тема: Коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19)

Авторы: д. мед. н., професор Ю. М. Сіренко 02.06.2020 Стаття у форматі PDF В умовах пандемії COVІD-19 у багатьох ЗМІ почали ширитися гіпотези щодо можливого погіршення стану таких пацієнтів на тлі тривалого приймання блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) – ​інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). За фаховою думкою наша редакція звернулася до завідувача відділення симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. […]

Авторы:С.П. Московко, д. мед. н., професор 27.05.2020   Частка свідомих, критично налаштованих читачів зі своєю сталою точку зору з питання, яке розглядається, найімовірніше, скептично або негативно сприймуть викладене нижче. Причина полягає у розбіжностях поглядів, а точніше, в різноманітності уявлень про правила та межі їхнього використання. З одного боку – ​вимоги регуляторних органів, які, нажаль, викладені доволі загально і навіть «жорстко» – ​тобто робота має проводитися лише […]

25.05.2020 Стаття у форматі PDF У статті представлено сучасні підходи стосовно діагностики та ефективного лікування нейропатичного компонента хронічного больового синдрому при остеоартрозі. Ключові слова: нейропатичний біль, остеоартроз, AUSCAN, прегабалін. Остеоартроз – ​гетерогенна група захворювань різної етіо­логії з подібними біологічними, морфологічними та клінічними проявами й наслідками, в основі яких лежить ураження всіх елементів суглоба, передусім суглобового хряща, а також субхондральних відділів […]

Авторы:О.М. Корж, д.м.н., професор, завідувач кафедри загальної практики – сімейної медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти 17.05.2020   Головний біль (ГБ) є однією з найчастіших скарг пацієнтів у практиці сімейного лікаря. Це будь-який біль та/або відчуття дискомфорту, локалізовані в ділянці голови, а саме догори від брів і до нижньої потиличної ділянки. Лицевим болем є больові […]

Авторы: Ю.А. Бабкіна, Лужицький медичний центр, м. Любань (Польща); Медичний центр «НЕЙРОН», м. Харків 06.05.2020 Читати статтю на сайте НейроNews Актуальна тема: Коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19)

05.05.2020   Стаття у форматі PDF Сонливость, нарушение психомоторной и когнитивной функций на следующий день после приема снотворных препаратов на ночь являются основными симптомами, связанными с их применением. У лиц, которые принимают гипнотики и вынуждены управлять транспортными средствами, нередко возникают серьезные проблемы. Представляем вашему вниманию обзор исследования A. Vemeeren et al., которые провели сравнение остаточного воздействия залеплона, зопиклона и плацебо, а также употребления стандартной дозы алкоголя […]