Значення еверолімусу у лікуванні пацієнтів з рефрактерними судомами, асоційованими з туберозно-склерозним комплексом: сучасні перспективи

Авторы:
Значення еверолімусу у лікуванні пацієнтів з рефрактерними судомами, асоційованими з туберозно-склерозним комплексом: сучасні перспективи
03.10.2019

Стаття у форматі PDF

Місце інгібіторів mTOR у лікуванні TSC-асоційованої епілепсії

У зв’язку з отриманням результатів дослідження EXIST-3 та реєстрацією еверолімусу для лікування TSC-асоційованих судом, які важко піддаються терапії, рекомендації щодо ведення таких хворих зазнали певних змін (табл.). Оскільки у дослідження EXIST-3 було включено дітей віком від 2 років, еверолімус не може бути рекомендований пацієнтам, молодшим зазначеного віку. Крім того, дані I рівня доказовості щодо ефективності еверолімусу отримані лише у пацієнтів, у котрих терапія щонайменше двома протиепілептичними засобами була неефективною. Тому застосування еверолімусу як терапії 1-ї та 2-ї лінії не рекомендоване. У ході дослідження EXIST-3 спостерігалася краща відповідь на терапію вищою дозою еверолімусу, що свідчить про дозозалежний ефект препарату. Згідно з сучасними рекомендаціями, початкова доза препарату має становити 5-7 нг/мл, у разі недостатньої клінічної відповіді вона може бути збільшена до 5-15 нг/мл.

Значення еверолімусу у лікуванні пацієнтів з рефрактерними судомами, асоційованими з туберозно-склерозним комплексом: сучасні перспективи

Питання до обговорення

Чи ефективний еверолімус для усунення судом і профілактики епілепсії? Яка оптимальна тривалість терапії?

Значення еверолімусу у лікуванні пацієнтів з рефрактерними судомами, асоційованими з туберозно-склерозним комплексом: сучасні перспективи
Значення еверолімусу у лікуванні пацієнтів з рефрактерними судомами, асоційованими з туберозно-склерозним комплексом: сучасні перспективи
Инструкция для медицинского применения

Важливим питанням для обговорення є визначення ролі еверолімусу як протисудомного засобу і/або протиепілептогенного агента. Якщо епілепсія є результатом вогнищевої дисплазії кори, яка виникла у пренатальний період на етапі нейронної міграції та диференціації, тоді, ймовірно, епілептогенний процес уже запущений, і розвиток епілепсії є неминучим. У пацієнтів з TSC формування епілептичного вогнища пов’язане з так званими туберами. Після хірургічного видалення цих утворень і прилеглих тканин існує високий ризик ремісії нападів судом. Цей факт свідчить на користь гіпотези про те, що центральне місце в епілептогенезі займає дисплазія кортексу. Однак коли головною рушійною силою епілептогенезу є mTOR-залежні процеси, пригнічення гіперактивації mTOR може запобігти розвитку епілепсії. На тваринних моделях було продемонстровано, що гіперактивність mTOR може виступати тригером епілепсії за відсутності ознак дисплазії кори, це є аргументом до останнього твердження.

Для оцінювання стану розвитку мозкової тканини можна використовувати магнітно-резонансну томографію (МРТ) білої речовини мозку із застосуванням дифузійних технік. У багатьох пацієнтів з TSC виявляли порушення цілості білої речовини головного мозку. Дані МРТ, отримані у ході вивчення ефективності еверолімусу для лікування субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (NCT004116190), показали, що у пацієнтів з TSC застосування інгібітора mTOR сприяє покращенню стану білої речовини головного мозку.

Достовірних даних щодо ефектів еверолімусу поки немає, проте, ймовірно, цей препарат володіє протиепілептогенною дією у пацієнтів з TSC. Також цілком імовірно, що ця підгрупа пацієнтів матиме вікові обмеження. Застосування інгібіторів mTOR як симптоматичного та превентивного лікування у дітей молодше 2 років потребує подальшого вивчення.

Чи може введення еверолімусу запобігти розладам інтелекту та розвитку аутизму у пацієнтів з TSC?

Важливим предиктором когнітивного розвитку у дітей з TSC є час появи перших нападів судом та швидкість настання відповіді на призначене лікування. Крім того, існує тісний взаємозв’язок між часом появи перших судом і тяжкістю порушень аутистичного спектра, що дозволяє зробити припущення про кращі нейрокогнітивні наслідки для пацієнта у разі раннього призначення агресивної терапії. У дітей раннього віку з TSC, вогнищевими судомами та інфантильними спазмами рекомендовано застосовувати вігабатрин. Введення цього препарату немовлятам одразу після перших нападів судом асоційоване з істотним зниженням ризику інтелектуальних розладів та аутизму порівняно з дітьми, котрим лікування призначено пізніше. Прийом вігабатрину до появи судом також може бути корисним для пацієнта, і є сподівання, що нещодавно розпочаті дослідження EPISTOP та PREVENT зможуть пояснити цей феномен.

Оскільки епілепсія є важливим фактором ризику розвитку інтелектуальних порушень та аутизму у дітей з TSC, експерти погоджуються, що раннє призначення агресивного лікування є цілком виправданим. Проте нині невідомо, чи може передчасно призначене лікування інгібіторами mTOR запобігти розвитку епілепсії та сприяти кращому когнітивному розвитку. Дані про позитивний ефект 6-місячного лікування інгібітором mTOR у дітей з TSC віком 6 років і старше не представлені. Також відсутні відомості стосовно доцільності призначення еверолімусу для поліпшення поведінки чи когнітивних функцій пацієнтам без рефрактерної епілепсії.

Чи існують переваги щодо застосування комбінації, яка включала б еверолімус та інший лікарський засіб?

Коли обговорюється роль інгібіторів mTOR у контексті лікування TSC, зазвичай йдеться про прицільне пригнічення mTORC1. Однак TSC-протеїни можуть бути синтезовані внаслідок мутації TSC1 або TSC2, що відбивається на фенотипі патології. Наприклад, TSC1 та TSC2 функціонують незалежно одне від одного, пригнічують ріст клітин, індукований трансформуючим фактором росту-β, модулюють епітеліально-мезенхімальний перехід. Втрата функції TSC-протеїнів також впливає на mTORC2 та активність АКТ (протеїнкіназу В). Вплив цих механізмів на фенотип TSC остаточно не з’ясований, проте результати подальших досліджень можуть відкрити нові можливості лікування.

Висновки

Еверолімус приносить велику користь пацієнтам з TSC як щодо пригнічення пухлинного росту, так і рефрактерної епілепсії. Проте препарат поки не виправдав очікування як засіб, котрий здатний змінити перебіг хвороби. Щонайменше кожен другий пацієнт з TSC та рефрактерною епілепсією не відмічають клінічно значущого зниження частоти нападів судом. Також поки відсутні переконливі дані щодо позитивного впливу препарату на когнітивні функції та нейропсихічний дефіцит у пацієнтів з TSC. Подальші дослідження щодо оптимального часового діапазону, схем дозування та, можливо, комбінацій з іншими лікарськими засобами можуть підвищити користь еверолімусу для пацієнтів з TSC.

Therapeutics and Clinical Risk Management 2019; 15: 951-955.

Переклала з англ. Ілона Цюпа

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (50), 2019 р.

Материалы по теме

22.11.2020 Депресія – ​поширений гетерогенний стан із хронічним та рецидивним перебігом, який часто спостерігається в умовах первинної ланки медичної допомоги. Сімейні лікарі, терапевти, педіатри нерідко стикаються із проблемами діагностики й лікування депресії. До вашої уваги представлено огляд статті P. Ramanuj et al., опублікованої у виданні BMJ (2019; 365: l835), де на підставі доказових даних охарактеризовано […]

15.11.2020 Пандемія COVID-19, яка восени продовжила набирати оберти, суттєво порушує роботу системи охорони здоров’я та ставить під загрозу її здатність відповідати на щоденні виклики. У медичних закладах, розташованих у регіонах поширення COVID-19, хірургічним відділенням пропонують звести до мінімуму чи тимчасово відкласти планові оперативні втручання. Ступінь скорочення обсягу роботи хірургічних відділень залежить від стану систем охорони […]

09.09.2020   Стаття у форматі PDF Пандемія COVID-19 стала глобальним викликом для особливо вразливих категорій населення із хронічними захворюваннями, зокрема ревматичними. Виникло серйозне занепокоєння щодо застосування протизапальних та біологічних хворобомодифікувальних препаратів (ХМП), які допомагають підтримувати ремісію, але потенційно можуть обтяжувати перебіг інфекції. Пацієнтів насамперед цікавить, чи підвищується ризик інфікування та тяжкого перебігу COVID-19, а також чи потрібно їм припиняти терапію біологічними засобами? На ці запитання […]

Авторы:Ignacio J. Ansoteguia, Giovanni Meliolib, GiorgioWalter Canonicab та ін. 05.05.2020   Стаття у форматі PDF Відкриття IgE-антитіл у кінці 1960-х рр. дало можливість використовувати їх як специфічний біомаркер для ідентифікації алергічних захворювань (АЗ), зумовлених алергенами довкілля (зазвичай білками). У традиційних тестах на виявлення IgE-антитіл, таких як шкірні прик-тести (ШПТ) та тести на виявлення специфічних IgE (sIgE) in vitro, використовують неочищені екстракти, отримані з джерела алергену, […]

Авторы: Э.М. Ходош, к. мед. н., доцент Харьковской медицинской академии последипломного образования, КНП «Городская клиническая больницы № 13» Харьковского городского совета, член Европейского респираторного общества (European Respiratory Society – ​ЕRS), В.С. Крутько, д. мед. н., профессор, кафедра фтизиатрии и пульмонологии Харьковской медицинской академии последипломного образования; О.К. Яковенко, к. мед. н., заведующий отделением пульмонологии КП «Волынская […]

10.11.2020 Статья в формате PDF Весной этого года эксперты ВОЗ представили руководство для оценки статуса железа в организме, а также мониторинга и анализа эффективности лечебных мероприятий по нормализации баланса железа на основании определения уровня ферритина. Ключевые слова: статус железа, анемия, перегрузка железом, ферритин, железосодержащие добавки, маркеры воспалительного процесса. Железо является исключительно важным микроэлементом, играющим большую роль в транспорте кислорода, синтезе ДНК […]

Авторы: С.М. Ткач, д. мед. н., профессор, Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев 03.11.2020 Статья в формате PDF Под понятием «диарея» обычно рассматривается учащенное опорожнение кишечника (как правило, чаще 4 раз в день) с изменением характера каловых масс.  Критериями диареи является стойкое повышение содержания жидкости в испражнениях с 60-75% до 85-90% или увеличение их массы – до более 200 г в сутки на фоне западной […]

Авторы: G. Hindricks, T. Potpara, N. Dagres і співавт. 01.11.2020 Стаття у форматі PDF Складність фібриляції передсердь (ФП) як захворювання зумовлює важливість багатогранного та мультидисциплінарного підходу до ведення пацієнтів із таким станом й активного їх залучення до контролю хвороби. Протягом останніх років у діагностиці та лікуванні ФП відбувся значний прогрес, який відображено в цьому виданні рекомендацій. Основні поняття ФП являє собою надшлуночкову тахіаритмію з некоординованою електричною активністю передсердь та їх неефективними […]

01.11.2020 Стаття у форматі PDF Фібриляція передсердь (ФП) є найпоширенішою стійкою аритмією, в Європі та США її діагностують у кожного четвертого дорослого середнього віку. На відміну від шлуночкових аритмій ФП безпосередньо не загрожує життю. Проте гострі порушення гемодинаміки, спричинені ФП, а також мозковий інсульт й інші тромбоемболічні ускладнення є причиною госпіталізацій, інвалідизації та смерті пацієнтів. […]

Авторы: Ю.В. Марушко, д. мед. н., професор, завідувач кафедри педіатрії післядипломної освіти, Т.В. Гищак, д. мед. н., професор кафедри педіатрії післядипломної освіти, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ 01.11.2020 Велоергометрія – одна з основних навантажувальних проб у кардіології, що дозволяє оцінити толерантність до фізичного навантаження і виявити патологічні зміни серцево-судинної системи, які виникають при фізичному навантаженні. Толерантність до фізичного навантаження, або фізична працездатність, є сумарним показником фізіологічних можливостей […]